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麝香保心丸中促血管新生活性的药效物质及其作用机制研究

韩琳  
【摘要】:麝香保心丸作为一种治疗心血管疾病的代表中成药已临床应用三十余年,具有芳香温通、益气强心的功效,用于治疗由心肌缺血引起的心绞痛、心肌梗塞等。现代药理学研究证明麝香保心丸不仅能够扩张冠状动脉、保护血管内皮、抑制动脉粥样硬化,还有促进治疗性血管新生的作用,是第一个具有治疗性血管新生作用的中成药,但其促进血管新生作用的主要活性成分和作用机制尚不明确。 本论文在细胞水平上,对麝香保心丸中促进血管新生的活性成分进行了筛选。实验结果表明,在麝香保心丸的入血单体成分中,肉桂醛(Cinnamicaldehyde,CA)、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rh2具有较明显的促进人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖的作用。其中,肉桂醛促进细胞增殖活性最为显著,并且在10μM浓度下无细胞毒性。因此,本论文重点对不同浓度的肉桂醛促血管新生活性进行体内外药效研究,并对其作用机制进行了探讨。 首先,本研究分别采用CCK-8增殖实验、细胞划痕与爬片实验、Transwell迁移实验及体外成管实验检测肉桂醛体外诱导血管新生的活性。结果显示,肉桂醛于0.1、0.5、1、10μM浓度时均可显著诱导HUVECs增殖、损伤愈合、迁移以及管腔形成,并呈现量效关系;同时观察到肉桂醛于10μM浓度时呈时间依赖性的诱导HUVECs增殖。 其次,利用酶联免疫吸附法(ELISA)测定HUVECs培养上清中分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的含量,结果发现,肉桂醛能够分别于24、36、48小时诱导VEGF的分泌量显著增加。 其三,蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测结果显示,肉桂醛能够激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)/AKT和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases, MAPK)两条信号通路,可呈时间和浓度依赖性地上调其中的主要靶蛋白:AKT、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)、胞外信号调节激酶(extracellularregulatedproteinkinases1/2,Erk1/2)、c-Raf、p38激酶(p38kinase, p38);此外,PI3K和MEK特异性抑制剂LY294002和U0126能够阻断肉桂醛诱导AKT和Erk1/2的磷酸化,并且抑制内皮细胞增殖、管腔形成及VEGF的分泌。 最后,采用斑马鱼血管损伤模型和小鼠皮肤损伤模型,对肉桂醛促血管新生作用的药效进行了体内验证。在斑马鱼血管损伤模型中,肉桂醛在0.01-0.1μg/mL剂量范围内,对PTK787损伤的斑马鱼节间血管具有显著地促进作用,并在实验的剂量范围呈现一定的量效依赖性。另外,在小鼠皮肤损伤模型中,与对照组相比,每天分别腹腔注射肉桂醛25、50、100mg/kg后,小鼠皮肤伤口明显缩小(P0.05);但高剂量组(100mg/kg)相对于中剂量组(50mg/kg)并没有更显著的效果(P0.05)。此外,肉桂醛可通过升高伤口组织VEGF蛋白的表达量并诱导伤口周围组织新血管的形成,从而诱导皮肤损伤愈合,并证实其对小鼠本身没有毒副作用。同时对糖尿病小鼠血糖水平的监测结果表明,肉桂醛诱导糖尿病小鼠皮肤损伤愈合并不依赖于血糖值的变化。 本研究结果表明,肉桂醛是麝香保心丸中具有促进血管新生作用的药效物质,其能够加速皮肤损伤愈合,其作用机制可能与激活PI3K/AKT和MAPK信号通路相关。


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