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《第二军医大学》 2017年
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PAR-1在调控骨巨细胞瘤增殖,血管生成和破骨分化中的作用

张浩  
【摘要】:骨巨细胞瘤(GCTB)约占所有原发性骨肿瘤的6%[1]。它的特点是快速生长,严重破坏骨骼,并延伸到周围的软组织[2]。虽然GCTB在组织学上被认为是一种良性的肿瘤,但是手术切除后局部复发率可以高达8-62%,而且超过5%的GCTB患者会转移到肺部[3,4]。GCTB主要由三种细胞组成:多核破骨细胞样巨细胞,单核细胞和梭形基质细胞,后者也称为巨细胞肿瘤基质细胞(GCTSCs)[5]。GCTSCs代表GCTB的肿瘤成分,也是肿瘤唯一的增殖部分。越来越多的证据表明GCTSCs是从间充质干细胞(MSC)[6,7]发展而来,而间充质干细胞被认为是成骨细胞的祖先。GCTSCs通过分泌包括RANKL和M-CSF,GCTSC在内的一系列细胞因子,刺激巨细胞的形成和破骨细胞的分化,从而进一步诱导骨吸收[8,9]。蛋白酶激活受体-1(PAR-1)也称为凝血因子II受体(F2R),是凝血酶的主要受体,也是G-蛋白偶联七次跨膜蛋白受体家族的成员[10]。PAR家族由四个成员PAR-1,2,3和4组成,其中PAR-1在许多组织中广泛表达[11],并且发挥多种生物学效应,包括血液凝固,血管重塑,炎症和细胞增殖[12-14]。此外,已有文献报道PAR-1的表达增加与乳腺癌,肺癌,前列腺癌和胃癌中的疾病进展和总体存活水平相关[15-17]。PAR-1的激活可以调控NF-kappa B和ERK1/2信号通路,促进癌细胞增殖,运动和侵袭[18-20]。Yang和Foley等[21,22]也证明PAR-1通过促进上皮-间质转化(EMT)和血管生成促进癌症进展。除了凝血酶,文献还报道了几种其他细胞因子,这些细胞因子通过结合PAR-1参与肿瘤发生。包括基质金属蛋白酶1(MMP1),MMP2,转化生长因子-β(TGF-β),激肽释放酶相关肽酶6(KLK6),组织因子(F3)和凝血因子VII(F7)[23-27]。虽然在许多人类癌症中PAR-1被证实为癌基因,但GCTB中鲜有报道。最近的研究还表明PAR-1在骨重塑中发挥关键作用,PAR-1敲除小鼠中骨量增加,骨小梁厚度增加,骨吸收标记蛋白降低[9]。体外实验表明PAR-1的激活可以刺激RANKL表达和促进RANKL从成骨细胞分泌,而RANKL对破骨细胞分化和骨破坏至关重要[8]。此外,与原发肿瘤相比,PAR-1在前列腺癌骨转移灶中也是过表达的[28]。Wilson等人以体外实验进一步表明PAR-1的激活提高了体外破骨细胞前体的趋化性[29],并在体内试验中,证明PAR-1的激活可以在乳腺癌的肿瘤-骨分界处增加破骨细胞前体和破骨细胞的数量。然而,PAR-1在肿瘤诱导的破骨细胞形成和骨溶解中的作用和机制仍不清楚。在本研究中,我们检测了PAR-1及其激活剂在GCTB中的表达,并进一步探讨PAR-1在GCTSC增殖,破骨细胞分化和由GCTSCs在体外和体内诱导的血管生成中的作用。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R738

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