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《第二军医大学》 2017年
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Linc-ROR与p53通过miRNA-145靶向Oct4、Sox2调控肺癌干细胞干性的功能和机制研究

夏凡  
【摘要】:研究目的:linc-ROR和抑癌基因p53通过miRNA-145控制肺癌干细胞特性以及干性相关基因Oct4和Sox2表达的功能和机制研究。研究方法:收集2014年3月至2015年12月长海医院手术的80例非小细胞肺癌(lung adenocarcinoma,LAC)组织样本和60例癌旁样本,并收集患者的预后数据。通过Real-time PCR检测miR-145,linc-ROR和p53 mRNA的表达水平;通过免疫印迹Western Blot检测p53蛋白、OCT4蛋白和Sox2蛋白的表达水平;通过siRNA对linc-ROR和p53进行表达沉默;通过流式细胞仪分选技术从肺癌细胞株A549中分选出CD44+CD133+的肺癌干细胞;通过miRanda数据库预测miR-145与OCT4和Sox2的结合序列;通过荧光双报告基因验证OCT4在A549细胞中作为miR-145靶标分子。结果:LAC组织中低表达miR-145,p53促进A549细胞肺癌干细胞中miR-145表达。miR-145 mimics能够抑制A549细胞中OCT4表达水平,而转染miR-145inhibitors可进一步增加OCT4表达量,逆转p53对A549细胞的干细胞特性的抑制作用。在非小细胞肺癌(NSCLC)组织样本与肺癌干细胞(LCSC)中,miR-145水平下调同时p53和lincRNA ROR(ROR)表达水平上调。miR-145与ROR的表达水平呈负相关。此外,对于NSCLC病人来说,p53、miR-145低表达,以及ROR高表达预示着病人的预后较差。ROR沉默能诱导p53蛋白翻译,而沉默p53则能下调ROR的丰度。另外,miR-145负调控Oct4、Sox2表达。最后,在肺癌干细胞与肺癌细胞(LCCs)中沉默ROR能抑制细胞的增殖、迁移与侵袭功能,并且能降低小鼠体内肿瘤的生长与转移。结论:在非小细胞肺癌中,linc-ROR通过与p53之间互相调控,抑制miR-145的表达,上调miR-145靶基因Oct4、Sox2的表达水平,提高肺癌干细胞的比例从而促进肺癌细胞的增殖侵袭和发生发展。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R734.2

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