收藏本站
《第二军医大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

ATP敏感钾离子通道在辐射防护中的作用及机制研究

刘虎  
【摘要】:一、研究背景电离辐射是一种能引起周围物质发生电离的高能射线,具有较强的生物学效应。其在医疗诊治、能源生产、军事斗争上均有着广泛的应用。但电离辐射作为一把“双刃剑”,其在为人类带来福祉的同时也伴随着对人类日益增加的威胁。因此,电离辐射损伤的防治研究,不论是在医疗还是军事上均具有重大意义。电离辐射损伤机体的机制主要包括射线对DNA、蛋白质等生物大分子的直接破坏,以及通过激活自由基而间接对细胞造成损伤。此外,电离辐射还能激活免疫细胞,造成免疫失衡及导致慢性炎症。针对以上损伤机制中的诸多关键环节和靶点,已研制出许多辐射防护的药物。如清除自由基的抗氧化剂,减轻炎症的激素类药物,还有近年来被广泛关注的干细胞治疗等。这些药物或治疗方法在一定程度上减轻了辐射的损伤,提高了患者的生存率和生存质量。但许多药物因其副作用强、作用靶点不明确、缺乏特异性等原因,至今仍难以广泛运用于临床。因此,寻找到一种新的、有效的、生物作用明确的药物或治疗靶点是目前放射生物学及放射医学研究中的重点和难点。ATP敏感钾离子通道(AT P sensiti ve potassium channel,KAT P通道)是一种电压非依赖性配体门控通道,由Noma于1983年首先在豚鼠心肌细胞上发现。其可广泛表达于机体许多组织器官,但主要在神经、肌肉、肝脏、胰腺等组织高表达。以往对KAT P通道的研究主要集中于电生理领域,如神经冲动的传导,以及对心血管缺血再灌注的保护作用上。近年来,一些研究发现,KAT P通道在细胞内活性氧(R OS)的调节中发挥重要作用。除了对ROS的调控,一些研究还发现KAT P通道参与细胞凋亡、增殖、周期的调节过程,甚至还在抗肿瘤中发挥效应。由放射损伤的发生机制可知,ROS是电离辐射间接损伤作用的重要媒介,而细胞的凋亡、周期阻滞、增殖抑制则是电离辐射导致的主要生物学效应。因此,我们推测KAT P通道有可能在调节电离辐射损伤中发挥作用,成为辐射损伤防治的潜在靶点。更为重要的是,由于临床上针对KAT P通道所研发的药物种类较多,不少是已经成熟且已经过长期临床实践检验的。比如常用的降糖药格列本脲,降压药吡那地尔、二氮嗪等。这些药物的药理、毒理作用明确,安全性高。如果能确证KAT P通道在辐射损伤防治中有重要作用,那么这一类药物无疑具有更好的临床应用价值。基于以上的证据和假设,我们对KATP通道在辐射防护中的作用及其机制进行了研究。在效应方面,我们运用KATP通道的阻滞剂格列本脲和激活剂吡那地尔对其在小鼠急性放射病、放射性肝损伤、放射性肺损伤防治中的作用进行了检测;进一步,在细胞水平,我们运用KATP通道阻滞剂/激活剂,利用siRNA技术干扰KATP通道表达等手段,验证KATP通道对细胞辐射敏感性的影响。在明确效应的基础上,我们围绕着ROS的调控以及P KC通路的激活进行分子机制的研究,阐明KATP通道影响电离辐射敏感性的具体作用机理。二、研究内容(一)观察KATP通道在小鼠辐射损伤防治方面的作用1、检测KATP通道在小鼠各个器官组织中的表达情况2、应用KATP通道阻滞剂/开放剂,研究其对小鼠照后生存率的影响3、应用KATP通道阻滞剂/开放剂,研究其对小鼠造血系统辐射损伤的影响4、应用KATP通道阻滞剂/开放剂,研究KATP通道在小鼠急性放射性肝损伤防治中的作用5、应用KATP通道阻滞剂/开放剂,研究KATP通道在放射性肺损伤防治中的作用(二)研究KATP通道对细胞辐射敏感性的影响利用KATP通道阻滞剂/开放剂以及siRNA技术,通过检测、对比照后细胞活力、凋亡、增殖、DNA损伤等指标的差异,明确KAT P通道对细胞辐射敏感性的影响。(三)KATP通道影响细胞辐射敏感性的机制研究1、围绕ROS的生成及相关信号通路的激活,探讨KATP通道是否通过调控ROS而影响小鼠肝细胞系NCTC-1469的辐射敏感性2、从细胞内钙离子含量及PKC通路激活的角度,深入分析和研究KATP通道在HUVEC细胞辐射防护中的作用机制,阐明具体的分子作用过程,明确其相互关系。三、实验结果(一)阻滞KATP通道可减轻小鼠的辐射损伤1、运用格列本脲阻滞KATP通道可提高小鼠照后生存率,延长存活时间。2、照前予以小鼠腹腔注射KATP通道阻滞剂可减轻小鼠急性放射性肝损伤,对小鼠放射性肺损伤也具有良好的防护效果。3、吡那地尔激活KATP通道对小鼠放射损伤及损伤防护没有明显作用4、阻滞和激活KATP通道都未能对照后小鼠的造血系统产生显著影响(二)格列本脲阻滞KATP通道降低了细胞的辐射敏感性1、运用格列本脲短程阻滞KATP通道可提高细胞照后的活力,增强细胞照后增殖能力,抑制照射引起的细胞凋亡。但对DNA的损伤修复无明显影响。2、si RNA长程干扰KATP通道表达可提高细胞的辐射敏感性,增强电离辐射对细胞的损伤。(三)格列本脲阻滞KATP通道对细胞辐射防护的机制研究1、格列本脲阻滞KATP通道可上调ROS水平,激活Akt/NF-κB通路而发挥对肝细胞的辐射防护作用2、格列本脲引起细胞内Ca2+含量增加,激活PKC通路进而抑制了照射引起的血管内皮细胞凋亡四、研究结论对KATP通道进行短程的阻滞可上调R OS水平、增加细胞内Ca2+含量,进而分别激活Akt/NF-κB通路和PKC通路来实现对细胞和小鼠的辐射防护作用。五、创新点和研究意义1、首次对KATP通道在电离辐射损伤防护中的作用进行全面而深入的探讨,发现了短程阻滞KATP通道可显著减轻小鼠的辐射损伤、降低细胞的辐射敏感性。为辐射防护靶点的研究提供了新的参考。2、机制的研究上,对ROS激活与辐射损伤的关系提出了新的观点。通过实验证明了适当的刺激ROS产生能增强细胞对辐射的抵抗性。为放射生物学基础理论的研究拓宽了新的思路。3、我们的研究发现KATP通道阻滞剂格列本脲具有良好的辐射防护作用,提示这一常见的降糖药物可能在辐射损伤防治中发挥新的用途。同时也为进行放疗的糖尿病患者提供格列本脲的用药参考。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R81

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张雅萍;ATP治疗室上性阵发性心动过速28例疗效分析[J];黑龙江医学;2002年10期
2 马敏;;ATP治疗阵发性室上性心动过速的临床分析[J];中外医学研究;2011年27期
3 赵令时;王善言;;对ATP转复室上性阵发性心动过速的实用价值初步探讨(附21例分析及文献复习)[J];昌潍医学院学报;1986年02期
4 常唐喜;ATP治疗阵发性室上性心动过速14例分析[J];江苏医药;1994年10期
5 常唐喜;ATP治疗阵发性室上性心动过速14例分析[J];南京医科大学学报;1995年02期
6 周爱华;小剂量ATP治疗婴幼儿室上性阵发性心动过速12例[J];衡阳医学院学报;1998年02期
7 张敏秀,邵力,陈立志;ATP治疗阵发性室上性心动过速10例[J];黑龙江医学;1999年11期
8 刘荣先;ATP治疗小儿阵发性室上性心动过速20例疗效观察[J];河南诊断与治疗杂志;2000年04期
9 朱恒青,罗学坚;小剂量ATP转复老年阵发性室上性心动过速[J];华北煤炭医学院学报;2000年02期
10 黎雪玲;ATP治疗阵发性室上性心动过速12例分析[J];华夏医学;2001年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 李玉成;;实行辐射防护人才资质认证制度的建议[A];加入WTO和中国科技与可持续发展——挑战与机遇、责任和对策(下册)[C];2002年
2 韩善彪;武奕华;邵明刚;;低能粒子加速器辐射防护设施设计原则和辐射安全的几点讨论[A];2010全国荷电粒子源、粒子束学术会议论文集[C];2010年
3 韩善彪;武奕华;邵明刚;;低能粒子加速器辐射防护设施设计原则和辐射安全的几点讨论[A];2010’第五届绿色财富(中国)论坛会刊[C];2010年
4 李铁辉;陈志兴;张清江;李楠;安力生;;数字化辐射防护[A];全国放射性流出物和环境监测与评价研讨会论文汇编[C];2003年
5 张良安;;医用辐射防护中的热点及新问题[A];全国医用辐射防护与安全学术研讨会论文汇编[C];2004年
6 常学奇;李玉成;;“21世纪初辐射防护论坛”简介[A];21世纪初辐射防护论坛第五次会议论文集[C];2006年
7 叶敏坤;;一些国家辐射防护与核安全的主要研究机构及研究方向[A];面向21世纪的科技进步与社会经济发展(上册)[C];1999年
8 张伟;白亚妮;钱澍;何子福;贾敏;金磊;;浅议放射过程中的辐射防护[A];2009中华医学会影像技术分会第十七次全国学术大会论文集[C];2009年
9 李伟;;辐射防护在我科日常工作中的应用[A];2010中华医学会影像技术分会第十八次全国学术大会论文集[C];2010年
10 王韫华;;热辐射防护的研究[A];第一届全国人—机—环境系统工程学术会议论文集[C];1993年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 杨杰松;医用辐射防护监测网即将张开[N];健康报;2010年
2 核科学与技术专业博士 刘志弢;核电厂的辐射防护(上)[N];中国能源报;2010年
3 记者 谢雪琳;地铁司机:ATP系统为何没起作用[N];第一财经日报;2011年
4 中国辐射防护研究院党委工作部;中辐院:勇做核能卫士 当好安防先锋[N];科技日报;2012年
5 张耀光;中网ATP赛事也可能升级[N];中国体育报;2007年
6 核科学与技术专业博士 刘志弢;核电厂的辐射防护(下)[N];中国能源报;2010年
7 沈长根;核电站的辐射防护[N];大众科技报;2005年
8 航天医学工程研究所研究员 虞学军;宇航员怎样进行辐射防护[N];健康报;2008年
9 本报记者 董山峰;中国辐射防护研究院在改革中前进[N];光明日报;2002年
10 张园;SP88具有辐射防护作用[N];中国医药报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 刘虎;ATP敏感钾离子通道在辐射防护中的作用及机制研究[D];第二军医大学;2017年
2 冯吉锋;嘌呤能信号在神经系统中的作用[D];第二军医大学;2015年
3 马丽伟;基于ATP调控溶酶体探讨自噬通量在卵巢癌顺铂耐药的作用及机制[D];吉林大学;2016年
4 吴艳;K_(ATP)通道对人外周血内皮祖细胞功能的影响及其机制研究[D];南京医科大学;2016年
5 李武元;HIMM辐射防护系统设计与研制[D];中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所);2017年
6 邓磊;基于MC方法15MV医用电子直线加速器辐射防护关键问题研究[D];苏州大学;2017年
7 陈峰;高糖对脑微血管内皮细胞抗氧化系统和ATP水平的影响及白藜芦醇的干预机制研究[D];第二军医大学;2010年
8 朱煜明;新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对人肺动脉收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖的影响[D];南京医科大学;2008年
9 曹飞;富H_2溶液的辐射防护效应及其机制研究[D];第二军医大学;2013年
10 张登文;雌激素对可兴奋性细胞K_(ATP)通道的调节及意义[D];华中科技大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 朱吉敏;城市轨道交通ATP的研究与仿真[D];西南交通大学;2015年
2 王丽;大肠杆菌O157:H7在土壤矿物表面吸附的ATR-FTIR和ATP研究[D];华中农业大学;2015年
3 王飞;高中生物“ATP的主要来源—细胞呼吸”一节迷思概念调查及转变策略研究[D];贵州师范大学;2016年
4 焦青松;细胞外ATP对菜豆光合作用的影响及其在环境变化下生理学作用的研究[D];西北师范大学;2015年
5 李坤;2014年锦织圭与ATP前四球员硬地比赛技战术对比分析[D];西南大学;2016年
6 徐坤;循经取穴对心肌缺血ASIC3~(-/-)小鼠心肌细胞K_(ATP)和蛋白激酶相关基因表达的影响[D];辽宁中医药大学;2016年
7 牛余雪;金枪鱼解冻过程NAD和ATP的变化与品质的关系[D];上海海洋大学;2016年
8 吴依蒙;鱼肉在保藏过程中影响ATP关联化合物降解的因素及品质评价[D];上海海洋大学;2016年
9 邵明贤;舰载大气激光通信系统中ATP技术研究[D];西安电子科技大学;2007年
10 段杰;川芎嗪通过上调ATP结合盒转运体和下调清道夫受体抑制巨噬细胞内脂质累积[D];西南医科大学;2017年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026