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《第二军医大学》 2016年
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切口痛模型中5-HT_(2A)R-KCC2信号通路对吗啡诱导痛敏的机制研究

董榕  
【摘要】:手术后疼痛(postoperative pain)作为一类特殊的急性痛困扰着临床医生和患者,对手术后的急性疼痛多采用阿片类药物进行干预,与治疗作用相悖的是阿片类药物的致痛觉敏化作用(opioids induced hyperalgesia,OIH),OIH不仅使药物的镇痛作用降低,而且可以促进痛觉感知。痛觉感知敏化可以由抑制功能下调引起,脊髓背角浅层神经元主要的抑制性受体主要是GABAA受体,其抑制性功能变化主要是由特异性表达于神经元的钾-氯共转运体(potassium-chloride co-transporter,KCC2)所调控。5羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine type 2 receptors,5-HT_(2A)R)可通过激活PKC(protein kinase C)从而磷酸化KCC2,增强其活性并上调其在细胞膜表面的表达水平。本实验旨在研究5羟色胺2A受体-钾-氯共转运体2(5-HT_(2A)R-KCC2)信号通路在术后疼痛及吗啡诱导的术后痛觉敏化机制中的作用。方法:第一步:制备术后疼痛模型(大鼠足底切口痛),鞘内给予5-HT_(2A)R抑制剂(酮色林ketanserin)及激动剂((4-bromo-3,6-dimethoxybenzocyclobuten-1-yl)meth-ylamine hydrobromide,TCB-2),采用大鼠机械缩足反射阈值(MWT)和热缩足潜伏期(TWL)观察5-HT_(2A)R对切口痛大鼠疼痛阈值的影响。通过western blot和RT-PCR技术观察上述疼痛模型动物的脊髓背角神经细胞膜上和胞内KCC2在转录及翻译水平的变化情况(m RNA和蛋白质)。第二步:制备吗啡致切口痛痛觉敏化模型,鞘内给予5-HT_(2A)R激动剂和拮抗剂后,考察其对吗啡引起切口痛痛觉过敏大鼠的MWT和TWL的影响,以确定5-HT_(2A)R在吗啡痛觉敏化中的作用。在上述动物模型中采用western blot技术观察大鼠脊髓背角神经细胞KCC2在翻译水平上的变化情况。结果:1、5-HT_(2A)R-KCC2信号通路在大鼠切口痛模型中的作用1)与正常大鼠相比,切口痛大鼠的机械刺激缩足反应阈值(MWT)及热刺激缩足潜伏期(TWL)都发生明显下降,鞘内给予5-HT_(2A)R激动剂后切口痛大鼠MWT均一定程度的增高,给予5-HT_(2A)R拮抗剂则后MWT下降。2)切口痛模型中,大鼠脊髓腰膨大KCC2的表达量在术后7天内均下降。术后第1天,鞘内注射切口痛大鼠5-HT_(2A)R激动后可使腰膨大KCC2表达增高,给予拮抗剂后则下降。2.5-HT_(2A)R-KCC2信号通路在切口痛后应用吗啡诱导痛觉敏化中的作用1)在切口痛模型中,反复皮下注射吗啡可致MWT和TWL降低;术后一天,鞘内给予5-HT_(2A)R激动剂组的MWT较对照组的高;术后第三天,鞘内给予5-HT_(2A)R拮抗剂组的MWT较对照组的低。以上提示5-HT_(2A)R拮抗剂在吗啡诱导切口痛痛敏的大鼠中,可能加重了痛敏,5-HT_(2A)R激动剂在吗啡诱导切口痛痛敏的大鼠中,可能参与了镇痛。2)在切口痛大鼠反复皮下注射吗啡与单纯切口痛相比,术后第3和第5天KCC2表达显著下调。术后第1天鞘内注射5-HT_(2A)R激动剂使吗啡致敏的大鼠脊髓腰膨大KCC2表达上调。而其拮抗剂Ketanserin则明显下调吗啡致敏化大鼠脊髓腰膨大KCC2的表达。结论:在切口痛模型及以吗啡诱导的切口痛大鼠的痛敏模型中,通过激活5-HT_(2A)R可导致下游脊髓抑制系统GABAA的功能蛋白KCC2的表达上调,提示5-HT_(2A)R-KCC2通路影响抑制功能下调而参与了痛觉敏化机制的形成。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R614

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