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《第二军医大学》 2017年
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伴中央颞区棘波良性儿童癫痫及患儿骨代谢的全基因组关联研究

李婷  
【摘要】:伴中央颞区棘波儿童良性癫痫(Benign Childhood Epilepsy With Centrotemporal Spikes,BECTS)是儿童特发性癫痫的最常见形式,患儿发病年龄多介于3~14岁,男性发病率高于女性,在16岁以下儿童特发性癫痫中,约8~23%的患儿发作类型为BECTS。BECTS可导致患儿出现不同程度的神经心理损伤,并可引起部分患儿于成年后出现社会学问题及行为问题。此外,癫痫患儿还往往存在不同程度的骨代谢异常所导致的生长发育异常,这可能是由于癫痫疾病本身或者由疾病所导致的生活习惯及户外活动的改变所引起的。因此,对BECTS的发病机制研究及骨代谢异常的发生机制应当引起重视。BECTS是多个易感基因参与的复杂疾病。目前,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)的方法目前已被广泛应用于对于复杂性疾病的研究以及靶向药物的研发,为进一步探索复杂性疾病的遗传机制提供了重要的方法。故从遗传学角度进行研究将对探索BECTS患儿的发病和骨代谢异常机制具有重要的意义。目的:采用GWAS研究的方法探索BECTS患儿遗传易感性关联位点。并将前期获得的BECTS患儿骨代谢指标作为定量性状。探索BECTS患儿骨代谢定量性状相关的位点。最后,采用最新的SMR技术,将我们前期获得的GWAS数据和欧洲人脑组织的表达定量性状(expression quantity trait loci,eQTL)数据库相结合,分析BECTS患儿基因表达和致病相关的位点。方法:第一部分:研究对象来自于全国多家儿童神经内科中心两阶段共1800例BECTS患儿(第一阶段997例,第二阶段803例)和7090例健康对照(第一阶段3115例,第二阶段3975例)。对第一阶段997例BECTS患儿和3115例健康对照采用OmniZhonghua芯片进行基因检测,对第二阶段803例BECTS患儿和3975例健康对照采用Corexome芯片进行基因检测,经过质量控制后共有第一阶段973例病例和2926例对照及第二阶段781例病例和3779例对照的数据可用于进一步的分析,两阶段数据分别根据千人基因组数据库(1000G)和单倍体型参考数据库(Haplotype Reference Consortium,HRC1.1)数据库进行基因填补(imputation)后将两部分数据进行meta分析,找出BECTS的全基因组关联易感性位点。第二部分:将前期取得的650例BECTS患儿的骨代谢指标作为定量性状,并进行全基因组关联研究,探索BECTS患儿骨代谢定量性状相关的单核苷酸多态性(Signal nucleotide polymorphism,SNP)位点。第三部分,将我们两阶段所得到的GWAS研究数据与欧洲人脑组织eQTL数据库结合,采用SMR软件进一步分析与脑组织基因表达和BECTS发病相关的SNP位点。结果:第一部分:经过质控后第一阶段的973例BECTS患儿和2926例健康对照经OmniZhonghua芯片扫描分析和全基因组关联分析,并根据HRC1.1和1000G数据库进行基因填补,我们没有发现严格意义上达到全基因组显著关联的位点(P5×10~(-8)),质控后第二阶段781例BECTS患儿和3779例健康对照经Corexome芯片扫描分析和全基因组关联分析,通过质量控制后的数据并根据HRC1.1和1000G数据库进行基因填补后也没有发现严格意义上全基因组显著关联位点(P5×10~(-8)),将两阶段数据进行meta分析后虽然没有发现全基因组显著关联水平的位点,但是发现了四个存在关联趋势的SNPs,分别为rs609313,rs1948,rs28405640,rs1561578(5×10~(-8)P5×10~(-6))。第二部分,我们对包括钙、磷、镁、甲状旁腺素、骨钙素、I型前胶原氨基末端肽、I型胶原羧基末端肽、维生素D、碱性磷酸酶等九项骨代谢指标作为定量性状进行全基因组关联分析,仅发现rs1352846与维生素D代谢存在全基因组关联关系。第三部分,将前期的GWAS数据与欧洲人脑组织eQTL数据库结合,我们发现两个阳性探针,分别是t3603436和t3634656,这两个探针是根据rs1948所在基因座位连锁不平衡(Linkage disequilibrium,LD)位点所在座位通过欧洲人脑eQTL数据库找到的。提示rs1948所在的基因座位或者LD多态性与CHRNA3和CHRNA5基因的表达以及BECTS疾病存在显著相关性。结论:第一部分:我们采用两种芯片对共1800例BECTS患儿和7090例对照进行了基因扫描和全基因组关联分析,经过质量控制,共有1754例病例和6705例对照数据可用于进一步分析,两阶段数据分别根据HRC1.1和1000G数据库进行基因填补,合并两期数据进行meta分析共发现4个和BECTS存在相关趋势的SNPs。由于BECTS患儿表型要求严格,样本获取困难,样本量有限,虽然未达到全基因组显著关联水平,但发现的4个位点多位于与神经递质和发育均密切相关的基因,对于研究BECTS的发病机制有较大意义。第二部分:我们对BECTS患儿的骨代谢指标记性定量性状全基因组关联分析发现SNP位点rs1352846与维生素D水平显著相关。第三部分:将前期的GWAS数据与欧洲人脑组织eQTL数据库结合,我们发现rs1948所在的基因座位或者LD的多态性与CHRNA3和CHRNA5的表达以及BECTS疾病存在显著相关性。但由于缺乏已发表的BECTS全基因组关联研究数据且目前仅有欧洲成年人脑组织的eQTL数据库可做分析,故研究结果可能仍存在一定局限性。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R742.1

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