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《中国人民解放军军医进修学院》 2003年
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中药肾华治疗慢性肾炎的疗效及对Stat3信号转导途径影响的实验研究

张五星  
【摘要】: 目的:本研究的主要目的是观察中药肾华对实验性慢性肾炎的疗效并研究其作用机制。由于传统慢性血清病肾炎模型成功率较低,造成观察药物疗效的困难,因此本研究首先探索了提高慢性血清病肾炎模型成功率的改良措施,然后利用该改良模型以福辛普利为对照从24h尿蛋白定量、血生化指标、肾功能变化及肾组织病理学改变等方面观察中药肾华的疗效。慢性血清病肾炎主要的病理改变是肾小球内免疫复合物沉积及炎细胞浸润,很可能会引起细胞因子重要的信号转导途径Stat3通路的活化,产生致病作用。本研究将从Stat3通路活化的角度来阐释中药肾华的作用机制。方法:对传统的大鼠慢性血清病肾炎模型制作方法进行以下改良:切除大鼠一侧肾脏、腹腔注射大肠杆菌内毒素(LPS)、以及改尾静脉注射为腹腔注射。与西药福辛普利作对照,观察中药肾华对改良慢性血清病肾炎大鼠尿蛋白、血生化、肾功能、肾脏病理变化的影响。并通过免疫组化、Western蛋白印迹及Northern杂交方法,观察中药肾华对改良慢性血清病肾炎大鼠肾组织肾小球内炎细胞浸润、Stat3蛋白与基因表达及活化、以及其下游调控的TIMP-1蛋白与基因表达、系膜细胞增殖的影响。结果:与对照组比较,模型组大鼠出现大量蛋白尿、低白蛋白血症及高脂血症、肾功能降低,病理显示系膜细胞增生、大量炎细胞浸润、大量蛋白管型等,免疫荧光显示IgG、C3肾小球内沉积等变化。改良方法组比传统方法组肾炎发生率高(91%vs 50%),病理改变更为严重。中药肾华能够显著 军医进修学院博士学位论文 减轻肾炎大鼠肾脏重量及肾重指数、降低肾炎大鼠尿蛋白、升高血清 蛋白、降低胆固醇、甘油三酯、改善肾功能、减轻肾脏病理改变、减 轻免疫荧先沉积,提示中药肾华对大鼠慢性血清病肾炎模型有较好的 治疗作用。模型大鼠肾组织肾小球内 ED刁阳性炎细胞显著增多,Stat3 在mRNA及蛋白质水平上表达均显著增高,活化增强,其下游调控的 TIMPl蛋白及基因表达也上调。中药肾华可以减少肾炎大鼠肾小球内 ED-1阳性炎细胞数目,下调Stat3过度的表达,降低Stat3的活化程度 ,下调TIMP-l的蛋白及基因表达,以及减少a-SMA阳性的系膜细胞数目 。结论:经过改良的模型制作方法可以显著提高慢性血清病肾炎模型 的成功率。中药肾华与西药福辛普利进行比较,对大鼠改良慢性血清 病肾炎模型有良好的降低蛋白尿、升高血清白蛋白、减轻病理变化、 减少免疫复合物沉积等治疗作用,而其降低大鼠慢性血清病肾炎模型 肾组织内Stat3表达及活化,可能是其减轻肾炎病变程度的机制之一。
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