新型聚内酯微泡超声造影剂的实验研究

【摘要】：超声诊断因其直观、可反复检查、价廉等优点，已成为当代医学影像诊断中的常用技术，然而由于有些病变组织的声像图特性与正常组织并无明显的差异，而容易发生误诊或漏诊。超声对比显像可以增强病变部位和正常组织的对比度、提高诊断的准确性，因此成为超声领域中最前沿的跨学科的研究重点。但目前由于造影剂研制的相对滞后，使声学造影的应用受到限制。研制开发声学造影剂具有相当大的实用价值。基于聚内酯材料可以在体内降解和代谢消失而不会在体内残留，可以制成具有中空结构的微球(微泡)，通过调节材料的组成和分子量等可以改变其声学特性，因此聚内酯类生物降解高分子中空微球有望成为一种具有临床应用价值的超声造影剂。 研究目的：本研究根据超声造影剂的显像原理，利用聚内酯类材料良好的生物相容性和降解性，研制一类新型的聚内酯微泡超声造影剂，通过实验证明该聚内酯微泡可以作为超声造影剂在体内应用。 本研究共分为四部分，分别研究了聚内酯微微泡的理化及体外声学特点；探索聚内酯超声造影剂心脏成像条件；评价静脉注射聚内酯超声造影剂对实验犬血流动力学和肺脏气体交换的影响以及该造影剂在大鼠肠系膜微循环血液流变学特点。 实验方法：采用(水／油／水)乳液—溶剂蒸发法制备聚内酯中空微球，部分在制备过程中加入荧光剂。光学显微镜、扫描电镜及激光共聚焦显微镜观察微泡大小形态及内部特征；Coulter计数仪测定粒径分布和微泡浓度；自制体外声学装置测试微泡的体外背向散射和声衰减特性和抗压力性能；10只杂种犬其中2只制成前壁心肌梗死模型，采用Siemens Sequoia512，Philipssonos7500及GE vivid7超声心动图仪经股静脉推注不同剂量的聚内酯超声造 解放军军医进修学院博士论文 中文摘要 影剂，在不同的机械指数下观察犬左室及心肌显影效果;对9只正常犬进行血 流动力学监测(肺动脉压力和主动脉压力监测)和动脉血气分析，观察不同剂 量的聚内酷超声造影剂经静脉注射后对犬血流动力学和肺脏气体交换的影响， 同时监测心电图改变;并使用18只WIStar大鼠观察微泡在肠系膜微循环的流 变学特性并对重要器官心脏，肺脏，肝脏，’肾脏，脑进行了病理观察。 结果:该新型聚内酷超声造影剂为含空气的冻干粉剂，扫描电镜和激光共 聚焦显微镜证明该聚内酷微球是中空微泡。平均粒径1.5 pm，98%的微泡粒径 小于8 pm，0.19多聚体微泡干粉溶于5ml蒸馏水中的浓度为0.1一lx 109/m1。体外声学测试微泡具有比较强的散射性能，可以抵抗125一ZOOmmHg的 压力而声学强度无显著性改变。通过周围静脉注射使左心室腔产生明显的增强 显像，其中左心室2十以上程度的显影占总注射次数的88.6%，肺转运时间为 2一3个心动周期。左心室显影峰值出现在左心室显影后3一5个心动周期，持续 高强度显影605以上，普通二维谐波触发成像和能量对比成像(PCI)模式可 见心肌显像同时能检测梗死区心肌。最适合的机械指数为0.5一1.3，低机械指 数(0 .5)与较高的剂量(0.5ml)和高机械指数(1 .0一1.3)与较低的剂量(O，2ml) 结合产生最佳的声学效果。回声强度随机械指数的增加而增强。经静脉团注有 效剂量的2倍，4倍，8倍的造影剂，肺动脉压力有逐渐升高趋势，肺动脉平 均压最大升高4.7mlnHg但与注射同样剂量的生理盐水组(最大升高4.ZmlnHg) 比较无显著性差异，对肺脏的气体交换亦无显著性影响。聚内酷微泡在微循环 流变学与红细胞相似，在微血管中单个通过，无簇集和融合现象，在微动脉和 毛细血管的阻滞率为0.85%。各重要脏器无栓塞现象。 结论:本研究结果表明:以生物降解性高分子聚内酷为材料，采用(水 /油/水)乳液一溶剂蒸发法可以制备出粒径8腼的中空结构微泡。该微泡在 超声束作用下具有较强的回波反声性能和二次谐波性能，其二次谐波频谱 在诊断用超声频率范围内。体外可以抵抗200mmHg的压力而不影响声学效 果。可以顺利通过肺循环使左心室和心肌显影，不影响血流动力学和肺脏 解放军军医进修学院博七论文 中文摘要 的气体交换，微循环血流动力学与红细胞相似，因此符合作为声学造影剂 的条件，是一种新类型的微泡超声造影剂。