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《中国人民解放军军医进修学院》 2004年
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肠道部分缺血再灌注损伤致多器官功能障碍动物模型和发病机理的研究

曹卫红  
【摘要】:本文在建立更加符合临床实际的肠道部分缺血再灌注(Ischemia andReperfusion,I/R)损伤致多器官功能障碍动物模型的基础上,从不同角度探讨了肠道部分I/R损伤诱发多器官功能障碍的可能机制,并尝试了拟胆碱药-卡巴胆碱防治肠道部分I/R损伤诱发多器官功能障碍的可能性,为临床防治严重创(烧)后肠I/R损伤及多器官功能障碍综合征(Multiple OrganDysfunction Syndrome,MODS)提供了一定的实验依据和新的干预措施。整个实验分为两部分: 在第一部分实验中,首先复制了兔失血性休克动物模型,用激光多普勒血流仪测定失血性休克过程中肠系膜上动脉(Superior Mesenteric Artery,SMA)血流量的变化。依据失血性休克过程中SMA血流量的变化,用自制的血流阻断器部分阻断兔SMA血流量的70%或50%,并维持4h或6h,复制出了SMA不同阻断比例和持续时间的肠道部分I/R损伤动物模型,并观察肠道部分I/R损伤后小肠、心、肝、肺、肾等器官组织学和功能变化。结果表明,SMA阻断70%(维持4h或6h)和SMA阻断50%(维持6h)动物模型,24h动物死亡率>90%,不符合MODS诊断标准,不适于作为肠道部分I/R损伤致多器官功能障碍的研究。SMA阻断50%(维持4h)动物,死亡率约30%,器官功能障碍发生率约30%,并可导致心、肝、肾及肠道运动、吸收和屏障功能障碍,造成心、肝、脾、肺、肾、小肠、肠系膜淋巴结等器官出现明显组织学损伤;较好地模拟了创、烧伤后MODS的临床特征,是较理想的肠道部分I/R损伤致多器官功能障碍的动物模型。 在第二部分实验中,在成功复制出肠道部分I/R损伤致多器官功能障碍模型的基础上,重点探讨了炎症介质(TNF-α、IL-6、IL-10)、中性粒细胞和淋巴细胞等在肠道部分I/R损伤致多器官功能障碍发病中的作用。并尝试了拟胆碱药-卡巴胆碱肠道内给药防治肠道部分I/R损伤和器官功能障碍的可能性。方法和结果如下:大耳白兔80只,分为肠道部分I/R组、卡巴胆碱治疗组、假手术对照组和正常对照组。肠道部分I/R组和卡巴胆碱 中人摘要 治疗组动物SMA阻断50%,维持4h,然后恢复SMA血流,并行液体复苏; 卡巴胆碱治疗组,SMA阻断后1h于十二指肠注入3卜留ml的卡巴胆碱溶液 (2.5林妙g);假手术对照组开腹,不阻断SMA。各手术组动物术后均行静 脉营养支持(糖/氨基酸供热比4:1,looKcal瓜g.d)。sMA阻断后2h、4h、 6h、sh、ld、Zd、3d,取材观察心、肝、肾、小肠等组织学和功能变化; 测定血浆和小肠组织TNF一Q、IL一6、IL10、MDA含量;观察外周血淋巴 细胞、中性粒细胞、脾和肠系膜淋巴结细胞凋亡变化及凋亡相关蛋白 casPase一3的表达情况,并测定上述免疫细胞增殖能力变化。结果表明,肠 道部分刀R损伤可致肠道、心、肝、肾、肺等脏器组织学改变、功能受损, 促进促炎细胞因子TNF应、IL一6释放,抑制抗炎细胞因子IL一10的分泌。肠 道缺血期,外周血PMN、淋巴细胞凋亡数量和casaPase一3的表达明显增加; 肠道恢复灌流后,其凋亡数量及casapase一3的表达迅速减少。同时研究显 示,肠道部分I瓜损伤可致外周血淋巴细胞、脾细胞和肠系膜淋巴结细胞 增殖能力明显降低。肠道内给予卡巴胆碱可显著增加肠粘膜血流量,减少 血浆和肠组织TNF一a、IL一6、MDA的产生,使再灌注后外周血PMN凋亡 增加,改善外周血淋巴细胞、肠系膜淋巴结细胞和脾细胞等免疫细胞增殖 能力,减少肠道细菌移位,并减轻肠部分l/R后多器官功能障碍和组织损 伤。 以上研究提示:1、在失血性休克发生发展过程中,随着机体血容量的 减少和全身血流重新分布,肠道血流量减少更加明显;2、SMA阻断50%、 维持4h可复制出稳定的肠道部分刀R损伤致多器官功能障碍动物模型;3、 机体促炎/抗炎系统失衡,促炎介质的持续性释放可能是肠部分刀R损伤致 多器官功能障碍的重要原因;4、肠道再灌注后,外周血PMN凋亡延迟可 能与促炎介质的过度释放有关,PMN凋亡变化与caspase一3的表达密切相 关;5、外周血淋巴细胞、脾和肠系膜淋巴结细胞等免疫细胞功能障碍可能 是肠道UR损伤后脓毒症和MODS发生的诱发因素之一;6、卡巴胆碱肠道 内给药能改善肠粘膜血运,促进肠道运动,减轻肠道部分I瓜损伤后肠道 局部与全身炎症反应,减轻肠道和远隔器官损伤,具有潜在的临床应用价 值。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R363

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