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NF-кB与泛素—蛋白酶体途径在烧伤脓毒症及骨骼肌蛋白降解增强发病机制中的作用研究

尹会男  
【摘要】:目的:1.研究烧伤脓毒症状态下体内重要脏器NF-κB活性变化规律及其对细胞因子的产生和脏器损害的的影响。分析NF-κB在脓毒症发生发展中的作用,以及干预泛素-蛋白酶体途径对其进行调控作为脓毒症预防和治疗手段的可行性。2.研究烧伤脓毒症状态下骨骼肌蛋白降解率的变化规律,通过使用NF-κB抑制剂PDTC与泛素-蛋白酶体途径抑制剂ALLN,观察其对烧伤脓毒症状态下骨骼肌蛋白降解率的影响,从而评价两种抑制剂的效果,以及转录因子NF-κB和泛素-蛋白酶体途径在烧伤脓毒症大鼠骨骼肌蛋白代谢中的作用。 方法:采用30%TBSAⅢ度烫伤加内毒素(4mg/kg)攻击大鼠为模型。雄性Wistar大鼠210只,随机分为4组:(1)正常对照组(n=15)麻醉后活杀动物;(2)烧伤脓毒症组(n=75)复制烧伤脓毒症模型后,分别于伤后1、2、6、12、24h麻醉后活杀动物,每个时间点15只动物;(3)PDTC组(n=60)伤前1h腹腔内注射PDTC200mg/kg,伤后1、2、6、12h麻醉后活杀动物,每个时间点15只动物;(4)ALLN组(n=60)伤前1h腹腔内注射ALLN30mg/kg,伤后1、2、6、12h麻醉后活杀动物,每个时间点15只动物。经腹主动脉采血,离心分离血浆标本-20℃冻存。无菌留取动物肝、肺、肾、小肠组织液氮冻存。分离双侧伸趾长肌,进行离体有氧孵育或立即置液氮内冻存。采用凝胶电泳迁移率改变分析法(EMSA)分析体内NF-κB活性,采用免疫印迹法(Western blot)检测 材二耍‘军医进修学院硕十论文 肝脏IKB一a含量,采用酶联免疫吸附试验(E LISA)检测体内TNF一a的变化; 肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性采用酶学分光度法测定;血浆ALT、AST、 BUN、Cr使用7 170自动生化分析仪测定;骨骼肌酪氨酸和三甲基组氨酸 采用高效液相色谱分析法测定。 结果:1.烧伤脓毒症大鼠组织NF一KB的活化规律以及NF一KB抑制 剂PDTC与泛素一蛋白酶体途径抑制剂ALLN对其影响:在正常对照组 大鼠肝、肺、肾、小肠组织中NF一、B活性极低,而于伤后lh 在各脏器中NF一KB活性均明显增强达到高峰(P0.01),之后各 脏器NF一KB活性变化情况各不相同,但总的趋势为逐渐下降。 ALLN和PDTC两种抑制剂对各个脏器中NF一KB的活性都有一 定程度地抑制作用。2.烧伤脓毒症大鼠肝脏IKB一(x含量的变化 规律以及ALLN对其影响:IKB一a在正常大鼠肝脏组织的胞浆 中含量较高,而于伤后lh明显减少,之后呈现逐渐恢复趋势, 于伤后24h恢复至正常水平。ALLN可明显抑制肝脏中I沼一a含量在 伤后lh的减少。3.烧伤脓毒症大鼠体内TNF一a含量的变化规律以及 PDTC与ALLN对其影响:伤后lh和2 h TNF一a在各重要脏器和血 浆中的含量较正常对照显著增加(P0.01),各脏器和血浆TNF一a 的含量在不同时间点达最高。两种抑制剂均可不同程度地抑制 各脏器和血浆中TNF一a的含量。4.烧伤脓毒症大鼠肺组织 MPO活性变化以及PDTC与ALLN对其影响:MPO活性于伤 后Zh和6h明显增高(P0 .01),而两种抑制剂均可显著降低其活 性(P0.01)。5.烧伤脓毒症大鼠脏器功能指标的改变以及PDTC 与ALLN对其影响:ALT、AST、Bun、Cr于伤后Zh和6h均 较正常组显著增高。两种抑制剂均可明显降低伤后Zh和6h ALT、AST的值。ALLN可降低伤后Zh和6h血浆中BUN的值, 而对于Cr无显著作用。PDTC对于BUN和Cr的值均无明显作 卿妥了军医进修学院硕十论文 用。6.烧伤脓毒症大鼠骨骼肌总蛋白和肌纤维蛋白降解率的变化规律 以及PDTC与ALLN对其影响:在伤后12h内骨骼肌总蛋白和肌纤维 蛋白降解率逐渐增加。两种抑制剂均可明显降低骨骼肌蛋白降 解率。7.烧伤脓毒症大鼠骨骼肌NF一KB的活化规律以及PDTC 与ALLN对其影响:大鼠伸趾长肌NF一KB的活性于正常肌肉组织中 较低,于伤后Zh较正常对照明显增强达高峰,之后逐渐下降。PDTC可 明显降低骨骼肌中NF一沼在伤后2、6、12h的活性,而ALLN可明显降 低伤后Zh骨骼肌中NF一沼的活性。 结论:1.烧伤脓毒症状态下机体多个重要脏器NF一忍均被活化,抑 制NF一虑活性可降低体内细胞因子的产生,减轻烧伤脓毒症状态下的脏器 损害,NF一KB在烧伤脓毒症的发生中起到了非常关键的作用,通过泛素- 蛋白酶体途径对其进行调节可降低体内炎症反应,在一定程度 上保护脏器的功能。2.烧伤脓毒症状态下骨骼肌蛋白降解率显 著增加,蛋白酶体抑制剂ALLN和NF一KB抑制剂PDTC均可明显 降低骨骼肌蛋白降解率。结果说明ALLN可通过抑制骨骼肌中蛋 白酶体的活性降低骨骼肌蛋白降解率,而PDTC可通过抑制体内 NF一KB活性降低骨骼肌蛋白降解率。NF一KB在烧伤脓毒症状态下 骨骼肌蛋白降解增高的机制中可能起到重要作用。


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