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《中国人民解放军军医进修学院》 2007年
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脓毒症时一氧化氮在肺脏和心脏中的损伤作用及其机制

陈艳明  
【摘要】: 目的 脓毒症是严重创伤、感染及大手术等多种应激状态时的常见并发症,其发病率和死亡率居高不下。随年龄增长,老年人患脓毒症的机率明显增加,更易发生多器官功能衰竭,其中肺脏损伤和心功能不全在脓毒症早期就可出现,并且与预后密切相关。已有研究表明,脓毒症时TNF-α和NO水平明显上升,但两者在肺脏、心脏中的损伤作用及其机制仍未清楚。本研究旨在了解脓毒症时TNF-α、NO与器官损害的关系,并进一步分析脓毒症时各型NOS在心脏的表达及NO发挥作用的细胞内信号转导机制。 材料和方法 1.以青年雄性Wistar大鼠和D-半乳糖致衰老Wistar大鼠为研究对象。通过腹腔注射LPS(Escherichia coli 055:B5,脂多糖)10mg/kg,建立脓毒症模型。分别在注射脂多糖后2h、6h观察青年组和D-半乳糖组大鼠的整体反应、心肝肺肾的病理改变和血清生化指标(BUN、Cr、AST、ALT、CK、CKMB)的改变,并进行血气分析和测定心肝肺肾组织TNF-α含量、血清中TNF-α和NO的含量。 2.应用多导生理仪监测大鼠心功能的变化;用分光光度计法测定青年大鼠心肌组织总一氧化氮合酶、组成型和诱导型一氧化氮合酶的活性;用RT-PCR、Western Blotting对大鼠心肌组织各型NOS的表达进行半定量分析;应用免疫组织化学方法对各型NOS在心脏中的表达进行定位分析。 3.应用常规酶解法分离得到单个钙耐受的青年大鼠心室肌细胞,采用IonOptix单细胞动缘探测系统同步检测心肌细胞收缩及钙瞬变。心肌细胞依次给予S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(NO供体)、美兰(鸟苷酸环化酶阻断剂),并在电场刺激下观察不同处理因素对心肌细胞收缩/舒张指标(最大收缩幅度、最大缩短速率、最大舒张速率、收缩/舒张时程)和心肌细胞钙瞬变指标(基础状态下荧光强度、荧光强度变化幅度)的影响。 4.统计学处理数据用(?)±S表示。应用GraphPad Prism-4.0进行作图和统计分析。统计学差异用方差分析或t检验,P<0.05表示有统计学意义。 结果 1.腹腔注射LPS后,青年组和D-半乳糖组大鼠均可出现全身反应如体温升高,呼吸急促,精神萎靡、懒动、对刺激反应差,多数出现稀便,口唇肢端紫绀,鼻翼扇动、流涕。D-半乳糖组大鼠的症状和体征普遍较青年组严重,NS组无明显改变。肺脏在给予脂多糖后2h即可有明显病理和血气改变,心肝肾病理及生化指标在6h改变明显,在同一时相点D-半乳糖组大鼠均较青年鼠严重。肺、心、肝、肾组织的TNF-α含量2h时达高峰,以D-半乳糖大鼠肺脏升高最为明显。血中NO水平明显上升,以6h幅度最大。 2.给予LPS6h后大鼠心脏收缩和舒张功能下降(±dp/dt_(max)),心脏中iNOS的活性明显升高,cNOS活性减弱;RT-PCR和Western Blotting结果显示,给予LPS6h后心脏中eNOS和nNOS的表达减少;基础状态下iNOS表达量极少,给予LPS后表达量明显增加。免疫组织化学定位显示:给予LPS后内皮细胞和心肌细胞上eNOS表达减少,心肌细胞上nNOS表达减少、iNOS表达增多。 3.单细胞动缘探测系统观察到:给予外源性NO供体后心肌细胞的收缩/舒张幅度指标(最大收缩幅度、最大缩短速率、最大舒张速率)均明显下降;钙瞬变指标也下降;上述抑制作用可被鸟苷酸环化酶阻断剂(美兰)减弱。 结论 1.腹腔给予LPS后,脓毒症大鼠肺脏损伤出现最早,而且在相同致伤条件下,D-半乳糖组大鼠较青年鼠脏器受损更严重,这可能与D-半乳糖组大鼠肺脏TNF-α水平较高和诱导生成的NO水平较高有关。 2.脓毒症时,iNOS、nNOS和eNOS的表达和活性发生改变;其中心肌细胞上iNOS表达及活性升高可能在心功能降低中发挥作用。 3.外源性NO可以降低单个心肌细胞的收缩/舒张幅度和钙瞬变,该作用可能主要通过一氧化氮-环磷酸鸟苷途径完成的。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R459.7

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