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《中国人民解放军军医进修学院》 2007年
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血红素氧合酶-1对呼吸机所致肺损伤的保护作用及其机制研究

安莉  
【摘要】: 目的:建立家兔呼吸机所致肺损伤动物模型,分别给予血红素氧合酶-1诱导剂氯铁血红素和阻断剂锌原卟啉,研究血红素氧合酶-1在呼吸机所致肺损伤中的表达及其对呼吸机所致肺损伤进程的影响,并从炎症细胞活化、转录因子激活、细胞因子释放和氧化/抗氧化角度对血红素氧合酶-1在呼吸机所致肺损伤中的可能作用机制作一探讨。 方法:(第一部分)40只家兔随机分为3组:常规潮气量+PEEP组(C组)、25ml/kg大潮气量组(Vt 25组)、40ml/kg大潮气量组(Vt 40组);除了C组外,vt 25和vt 40组内再分为2h和4h机械通气两个亚组。监测通气过程中的动脉血气、肺机械力学和血流动力学变化;肺纽织HE染色观察肺损伤情况;测定肺湿/干比、BALF蛋白浓度,并计数BALF有核细胞和中性粒细胞数目。比较不同通气条件下家兔的肺损伤程度和重要生理参数,确定复制家兔呼吸机所致肺损伤的最适条件。(第二部分)24只家兔随机分为4组:(1)常规潮气量+PEEP组(C组);(2)呼吸机所致肺损伤组(VILI组):使用实验第一部分确定的最适条件;(3)呼吸机所致肺损伤+HO-1诱导剂干预组(Hm组):预先给予氯铁血红素,通气条件同VILI组;(4)呼吸机所致肺损伤+HO-1阻断剂干预组(Zn-PP组):预先给予锌原卟啉,通气条件同VILI组。用RT-PCR、western blot和免疫纽化方法检测肺组织HO-1的表达水平和细胞定位;镜下观察肺组织病理行肺损伤评分,结合肺湿/干比、BALF细胞计数和蛋白定量等指标评价肺损伤程度;分析HO-1表达对呼吸机所致肺损伤进程的影响。(第三部分)对实验第二部分留取的肺组织、BALF标本进行以下检查:(1)肺组织匀浆:western blot方法检测核转录因子AP-1;Elisa方法测定IL-8、IL-10;生化方法测定MDA、TAC、MPO;(2)BALF:计数有核细胞和中性粒细胞数目;分析HO-1表达水平对肺组织炎症细胞浸润、核转录因子激活、炎症/抗炎细胞因子和氧化/抗氧化平衡的影响,从以上角度阐明HO-1表达对VILI的可能作用机制。 结果:(第一部分)C组肺组织形态大致正常,PaO_2/FiO_2稳定,肺湿/干比值最低、BALF细胞数少、以肺泡巨噬细胞为主。Vt 25组病理学检查有一定程度的肺损伤,PaO_2/FiO_2有所下降,但未达到急性肺损伤标准。Vt 40组有明显的炎症细胞浸润、肺泡出血等肺损伤病理改变,通气过程中动脉血气逐渐恶化、至3hPaO_2/FiO_2(<300)已符合急性肺损伤标准,BALF蛋白含量增加、细胞数增多;各项肺损伤指标一致表明Vt40 4h通气亚组肺损伤最典型。(第二部分)VILI组较C组肺脏HO-1mRNA、蛋白表达均升高;氯铁血红素进一步诱导HO-1表达增高后能明显改善各项肺损伤指标(肺组织病理、肺湿/干比值和BALF细胞计数、分类和蛋白含量);而给予锌原卟啉抑制肺内HO-1表达后肺损伤加重。(第三部分)VILI组较C组的肺组织AP-1表达上调,IL-8、IL-10水平明显增高,MDA增高、TAC降低;氯铁血红素诱导肺内HO-1增高后,AP-1水平下降、肺组织IL-8和IL-10降低、MDA降低、TAC升高;同时肺损伤明显减轻;锌原卟啉抑制肺内HO-1表达后,AP-1表达增强、肺组织IL-8和IL-10水平升高、MDA升高、TAC降低,肺损伤加重。 结论:(第一部分)使用Vt40通气4h能成功复制生理条件稳定的家兔呼吸机所致肺损伤模型。(第二部分)VILI时肺内HO-1表达增高,但不足以阻断肺损伤的发生;氯铁血红素进一步促进肺内HO-1的表达后,能明显减轻呼吸机所致肺损伤;锌原卟啉阻断氯铁血红素对HO-1的诱生后,以上保护作用消失,证明HO-1对呼吸机所致肺损伤有保护作用。(第三部分)HO-1的表达增高能够抑制炎症细胞浸润、转录因子AP-1活化和细胞因子的产生,同时改善肺内氧化应激状态,可能是HO-1对VILI发挥保护作用的机制。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R563

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