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《中国人民解放军军医进修学院》 2007年
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抗TNF-α治疗对强直性脊柱炎患者外周血T细胞功能作用的研究

郝慧琴  
【摘要】: 第一部分 不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效比较 目的: (1)评价并比较不同剂量的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体-抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)短期治疗强直性脊柱炎(AS)的临床疗效; (2)探讨rhTNFR-FC短期治疗AS达到临床疗效的最适给药方法。 方法: (1)本研究为一项开放性随机临床试验。将20例确诊的活动期AS患者随机分配至A、B两组,每组各有10名受试者。A组皮下注射rhTNFR-Fc 25mg,2次/周,连续给药8次。B组皮下注射rhTNFR-Fc 50mg,1次/周,连续给药8次。A、B两组同时进行,每位患者只接受一组治疗。在给药0、1、4、8次、停药后20d进行临床评估,在给药0、4、8次后进行实验室评估。 (2)疗效评价指标:主要疗效评价指标为ASAS20;次要疗效评价指标为ASAS50,BASDAI50;不同时间点与基线相比夜间背痛、总体背痛、患者对目前疾病状况的总体评分(PGA)、Bath AS功能指数(BASFI)、Bath AS疾病活动指数(BASDAI)变化的情况。实验室指标:血小板(PLT)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)。 (3)计量指标采用均数±标准差((?)±s)描述,计数指标采用例数及百分数描述。计量资料的比较采用配对t检验/Wilcoxon符号秩和检验,计数资料的比较采用X~2检验。以P<0.05作为具有统计学显著性意义的界限。全部过程均通过CHISS统计分析软件进行。 结果: 两组在第1、4、8次给药及停药后20d ASAS20、ASAS50、BASDAI50差异无显著性(P>0.05);在总剂量相同(200mg)但是不同用药间隔情况下,25mg组患者与50mg组相比,达到ASAS20、ASAS50、BASDAI50改善的例数差异也无统计学意义,但是50mg组较早获得BASFI改善(P=0.0289)。其他指标在不同时间点均无显著性差异。 结论: (1)不同剂量rhTNFR-Fc、不同间隔时间治疗我国AS患者时疗效无差异; (2) 50mg,1次/周的方法会给患者带来较早的功能方面(BASFI)的改善; (3) 50mg、每周1次给药更方便、经济。 第二部分 rhTNFR-Fc治疗前后强直性脊柱炎患者T细胞活性变化的试验研究 目的: 探讨rhTNFR-Fc治疗对AS患者外周血T细胞的功能(细胞因子的分泌和CD4~+T细胞增殖功能)的影响。 方法: (1)于基线、第1、4次给药和停药(第8次给药)后20d收集第一部分rhTNFR-Fc开放性随机对照临床试验的10例AS患者(50mg,1次/周组)和13名健康对照外周血,用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)检测rhTNFR-Fc治疗前后AS患者及健康对照外周血分泌TNF-α、IL-2、IL-6和IFN-γ的T细胞数变化情况。并与BASDAI(及其各子项目)、BASFI、PGA、夜间痛、总体背痛、ESR、CRP、PLT等临床指标进行相关性分析。并用Logistic分析基线时分泌TNF-α、IL-2、IL-6和IFN-γ的T细胞数是否是疗效影响因素。 (2)于基线、第1、4次给药后收集患者和健康对照外周血,使用WST-1活细胞染色法检测治疗前后CD4~+T增殖率。并与临床指标进行相关性分析。 结果: 1.ELISPOT结果: (1) TNF-α:基线时显著高于对照组(P=0.0353)。用药后呈降低→升高→再降低的趋势,分别与基线时相比,到停药后20d降低达到统计学意义(P=0.0212)。变化率在用药后均为负值。 (2) IL-6:基线时显著高于对照组(P=0.0015)。用药后呈降低→升高→再降低的趋势,分别与基线时相比,到停药后20d降低达到统计学意义(P=0.0253)。变化率在用药后均为负值。 (3) IL-2:基线、第1、4次用药以及停药后20d明显高于对照组(P值分别等于0.0004、0.0371、0.0221、0.0027)。用药后呈降低→升高→再降低的趋势,分别与基线时相比,均无统计学意义。变化率在第1次给药及停药后20d均为负值,第4次给药后明显上调,并超越基线时水平。 (4) IFN-γ:基线时以及停药后20d和正常对照相比较,明显高于对照组(P值分别为0.0016和0.0483)。用药后呈降低→持续升高的趋势,分别与基线时相比,只在第1次给药后有明显减少(P=0.0497)。变化率均为负值,但是随着用药次数的增加上升。 (5)与临床指标的相关性:分泌IL-2、IFN-γ的细胞数在各时间点与临床指标均无相关性。基线时分泌IL-6的细胞数与BASFI有显著的相关性;在给药第4次后,分泌TNF-α的细胞数与BASDAI-E有相关性,分泌IL-6的细胞数与BASDAI、夜间痛、总体背痛、BASDAI-E有显著相关性。 2.CD4~+T细胞增殖率的结果: (1)基线和第4次给药时与对照组相比差异有显著性(P值分别为0.0034和0.0494);与基线时相比,差异均无统计学意义。 (2) CD4~+T细胞增殖率的变化率在第1、第4次给药后均为负值,与第1次给药相比第4次给药后有所上升。 (3)各时间点临床指标与CD4~+T细胞增殖率均无相关性。 3.评价终点时(停药后20d)所测细胞因子下降水平与临床指标改善百分率的分析 在rhTNFR-Fc治疗后细胞因子下降的同时看到了临床指标的改善,BASDAI、BASFI、PGA、夜间痛、总体背痛、ESR、CRP、PLT分别下降了63.8%、50%、56.7%、70%、97.9%、72.4%、66.9%、25.3%。 4.基线时分泌TNF-α、IL-6、IL-2,IFN-γ的细胞数量不能作为ASAS50疗效影响因素。 结论: (1) AS患者存在TNF-α、IL-6、IL-2、IFN-γ分泌功能的上调; (2) rhTNFR-Fc治疗降低了AS患者T细胞分泌细胞因子的功能; (3) rhTNFR-Fc治疗降低了AS患者CD4~+T细胞增殖能力; (4)分泌IL-6的细胞数与AS临床评价指标有一定相关性。 第三部分 rhTNFR-Fc治疗前后AS患者外周血CD4~+CD25~+T调节细胞及髓系树突状细胞变化的试验研究 目的: (1)探讨CD4~+CD25~+T调节细胞(regulatory T cell,Treg)和髓系树突状细胞(myeloid dendritic cells,mDC)在AS患者发病机制中的作用; (2)通过Treg和DC在抗TNF-α治疗前后的变化,了解抗TNF-α制剂治疗AS的免疫学机制; (3)探讨Treg和DC对AS病情变化的评估作用; (4)进一步探讨在AS中Treg、DC和TNF-α相互作用的机制。 方法: 于第0周、2周和6周收集rhTNFR-Fc随机双盲、安慰剂平行对照临床试验的36例rhTNFR-Fc组和安慰剂组的AS患者以及19名健康对照的外周血,使用三色荧光流式细胞术检测rhTNFR-Fc治疗前后其外周血Treg、DC的变化情况。并与疾病活动性评价指标(BASDAI)、功能指标(BASFI)和炎性指标(ESR、CRP、PLT)进行相关性分析。并用Logistic分析基线时MHC-ⅡDC是否是可以作为疗效影响因素。 结果: AS患者外周血中CD4~+T细胞、CD4~+CD25~(high)调节性T细胞比率与正常对照组差异无显著性(P>0.05),CD4~+CD25~+调节性T细胞比率低于正常对照组(P=0.0013),但与临床指标无相关性。试验组及安慰剂组CD4~+T细胞、CD4~+CD25~+T细胞及CD4~+CD25~(high)T细胞水平在治疗前后比较均无显著性差异(P值均>0.05)。 MHC-ⅠDC细胞水平与正常对照组比较差异无显著性(P>0.05),MHC-ⅡDC细胞水平显著低于正常对照组(P=0.0083)。试验组及安慰剂组MHC-ⅠDC细胞水平在治疗前后均无显著性差异(P值均>0.05);安慰剂组MHC-ⅡDC细胞水平在治疗前后无显著性差异(P>0.05);试验组MHC-ⅡDC细胞水平在治疗后2周、6周分别与0周相比,均有显著升高(P值均<0.05),6周与2周相比差异无显著性(P=0.1336)。试验组AS患者MHC-ⅡDC细胞水平与BASFI、BASDAI、CRP、ESR、PLT进行相关性分析,在0周、2周、6周时都未显示出明显的相关性。基线时MHC-ⅡDC细胞水平不能作为ASAS20疗效影响因素。 结论: (1) CD4~+CD25~+Treg的减少可能参与了AS的发病; (2) MHC-ⅡDC随着rhTNFR-Fc治疗有显著升高。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R593.23

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