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《中国人民解放军军医进修学院》 2007年
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喹诺酮药物对金黄色葡萄球菌体内体外耐药突变选择作用的实验研究

李朝霞  
【摘要】: 【目的】比较非氟喹诺酮药物(NFQ)奈诺沙星和3种氟喹诺酮(FQ)药物的MIC值和MPC值,了解MSW的范围,评价它们限制耐药突变株选择的能力;观察药物浓度对耐药突变株恢复生长的影响;探讨奈诺沙星对金黄色葡萄球菌的初始作用靶位,及耐药突变体的突变位点;同时也比较奈诺沙星和13种抗菌药物对临床分离革兰阳性和革兰阴性细菌的体外抗菌活性。 【方法】肉汤法富集10~(10)cfu/ml金黄色葡萄球菌,采用琼脂平板稀释法测定NFQ药物奈诺沙星和3种FQ药物环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星,对金黄色葡萄球菌ATCC25923、环丙沙星敏感和耐药的MSSA、MRSA的MIC、MPC和耐药突变菌恢复生长菌落数,并对金黄色葡萄球菌ATCC25923在突变选择窗内筛选出的第一步和第二步突变体,应用PCR扩增及DNA测序方法,确定耐药突变位点。采用琼脂平板二倍稀释法检测奈诺沙星和13种抗菌药物对临床分离MSSA(60株)、MRSA(47株)、表皮葡萄球菌(30株)、肺炎链球菌(51株)、大肠埃希菌(29株)、肺炎克雷伯杆菌(28株)、鲍曼不动杆菌(23株)和铜绿假单胞菌(29株)的MIC。 【结果】(1)对金黄色葡萄球菌ATCC25923,奈诺沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星的MPC值分别为0.2μg/ml、0.21μg/ml、0.8μg/ml和1.8μg/ml,选择指数(MPC/MIC_(99))分别为:7.1、7.1、8.0和10.6。(2)奈诺沙星和FQ药物浓度对金黄色葡萄球菌耐药突变株恢复生长菌落数有明显的影响。(3)4株奈诺沙星第一步耐药突变体在gyrA基因86位,gyrB基因439位和440位有碱基突变,但均未引起氨基酸替换。而4株第二步耐药突变体在第一步突变体的基础上,新发生了gyrA基因Ser-84→Leu位点突变。所有奈诺沙星筛选菌株的grlA基因均未见耐药位点突变。(4)对环丙沙星敏感的MSSA,环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和奈诺沙星的MPC_(90)分别为8.0μg/ml、2.0μg/ml、0.5μg/ml和0.25μg/ml,选择指数(MPC_(90)/MIC_(90)比值)由高到低依次为:奈诺沙星=莫西沙星<左氧氟沙星=环丙沙星。对环丙沙星敏感MRSA,环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和奈诺沙星的MPC_(90)分别为16.0μg/ml、8.0μg/ml、4.0μg/ml和2.0μg/ml,选择指数由小到大依次为:奈诺沙星=莫西沙星<左氧氟沙星=环丙沙星。对环丙沙星耐药MSSA,奈诺沙星和莫西沙星的MPC_(90)分别为4.0μg/ml、32.0μg/ml,选择指数分别是8和16。对环丙沙星耐药MRSA,奈诺沙星和莫西沙星的MPC_(90)分别为16.0μg/ml和>32.0μg/ml,选择指数分别是32和>4。(5)奈诺沙星对MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌的MIC_(90)分别是0.5μg/mL,1.0μg/ml、0.5μg/ml和0.5μg/ml,对多重耐药的肺炎链球菌和MRSA均具有较强的抗菌活性。奈诺沙星对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌MIC_(90)分别是8.0μg/mL,8.0μg/ml、32μg/ml和8.0μg/ml,较3种氟喹诺酮和其他抗菌药物,无明显抗菌优势。 【结论】(1)对于金黄色葡萄球菌ATCC25923,奈诺沙星限制下一步耐药突变株选择能力强于左氧氟沙星和环丙沙星,与莫西沙星相当。(2)对于金黄色葡萄球菌,DNA促旋酶是奈诺沙星初始作用靶位。Ser-84→Leu可能是对奈诺沙星耐药影响最重要的位点。(3)无论对环丙沙星敏感还是耐药的MSSA和MRSA,奈诺沙星较FQ药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)都具有更好的抗菌活性和阻止下一步耐药突变株选择的能力。结合药代动力学参数,对环丙沙星敏感的MSSA、MRSA和环丙沙星耐药的MSSA,奈诺沙星单药治疗即可限制耐药突变株的选择,但对环丙沙星耐药的MRSA却无此作用。(4)奈诺沙星可作为治疗FQ耐药的MSSA、MRSA和肺炎链球菌感染的可选药物之一,但对革兰阴性菌感染的治疗,奈诺沙星并不比FQ药物有优势。 【目的】测定左氧氟沙星对体内增殖到10~(10)cfu/ml金黄色葡萄球菌ATCC25923的MIC和MPC。在动物体内水平,探讨左氧氟沙星药代、药效动力学(PK/PD)参数与金黄色葡萄球菌耐药发生的MSW上限和下限的相关性,确定最有预测性的防止耐药发生PK/PD参数。 【方法】(1)在兔背部皮下植入1个无菌多孔、中空的塑料球,4周后球内充满组织液,建成兔组织笼模型。(2)将3×10~7-3×10~9cfu金黄色葡萄球菌ATCC25923注入组织笼内增菌到10~(10)cfu/ml,建立兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型。(3)高剂量治疗组动物给予20mg/kg、3次/天,30mg/kg、2次/天,60mg/kg、1次/2天左氧氟沙星灌胃治疗5天,使组织液内药物浓度在大部分治疗时间在MPC附近,低剂量治疗组动物分别给予2.5mg/kg、3次/天,3.5mg/kg、2次/天,6mg/kg、1次/2天左氧氟沙星灌胃治疗5天,以确保组织液内药物浓度在大部分治疗时间在MIC附近。对照组应用生理盐水灌胃。采用液相色谱法测定组织液内左氧氟沙星浓度,并进行药代动力学测定,计算PK/PD参数,同时监测用药后组织液内细菌药物敏感性变化。 【结果】(1)左氧氟沙星对体内增菌的ATCC25923的MIC、MIC_(99)和MPC分别为0.125μg/ml,0.1μg/ml和0.8μg/ml,与测定体外富集细菌的结果完全一致。(2)改变给药剂量和频次后,AUC/MPC>25h和C_(max)/MPC>1.2是预测防止耐药出现的MSW上限的最佳PK/PD参数。AUC/MIC≤20h、T>MIC小于等于20%或T_(msw)≤20%则是与限制突变体选择的MSW下限相关性最好的PK/PD参数。考虑传统药效动力学,AUC/MPC>25h和AUC/MIC≤20是预测防止耐药发生的最佳PK/PD参数。 【结论】(1)体外富集细菌的MIC、MPC值,能够反映抗菌药物对体内增殖细菌的敏感性及限制下一步突变体选择的能力。(2)防止耐药发生的MSW上、下限的PK/PD参数分别为AUC/MPC=25h和AUC/MIC=20h。保持药物的AUC/MPC>25h或AUC/MIC≤20可以限制耐药发生。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R96

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【引证文献】
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【参考文献】
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10 邹泽;岳建农;苏学勤;;家兔静脉注射与口服左氧氟沙星后血浆和眼房水药动学比较[J];儿科药学杂志;2012年04期
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4 孔繁林;储从家;;甲型副伤寒沙门菌的耐药现状与临床用药[A];玉溪市第八届检验医学学术年会暨科技成果推广会论文汇编[C];2005年
5 梁蓓蓓;王睿;柴栋;;突变选择窗内筛选的大肠埃希菌耐药突变体靶位变异位点的研究[A];“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2006年
6 辛学俊;陈学荣;沈吉;赵旭;李香娟;杜立峰;陈莉莉;沈丹;王伟平;;本院肺炎克雷伯氏菌临床耐药状况剖析与文献回顾[A];第二届全国药物性损害与安全用药学术会议——抗感染药物不良反应与临床安全应用专题研讨会论文汇编[C];2010年
7 尚静;王培昌;李燕;白书媛;张丽丽;王育英;张晓耕;;2187株病原菌耐药性分析[A];第二届全国药物性损害与安全用药学术会议——抗感染药物不良反应与临床安全应用专题研讨会论文汇编[C];2010年
8 十五攻关课题协作组;汪玲;沈叙庄;陆权;王艺;曾其毅;陈沅;王传清;邓秋莲;刘岚;甄景慧;张泓;杨永弘;;四地儿科临床分离革兰氏阳性球菌00-05年耐药性监测[A];第六届全国抗菌药物临床药理学术会议论文集[C];2006年
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9 宋秀杰;左氧沙星与磷霉素联合对金黄色葡萄球菌的防耐药变异浓度及用PK/PD参数预测体内细菌耐药变异的动物实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
10 邹明祥;长沙地区MRSA的流行病学研究及femA基因的克隆和原核表达[D];中南大学;2010年
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1 何晓蕴;麻杏石甘汤加味联合抗生素治疗老年社区获得性肺炎疗效观察[D];北京中医药大学;2011年
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4 王敏;重症监护病房革兰阳性菌感染的临床调查及部分葡萄球菌耐药性研究[D];安徽医科大学;2011年
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8 樊慧珍;下呼吸道感染常见致病菌基因诊断的研究[D];第一军医大学;2004年
9 熊亚莉;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐药性及耐药表型与femA基因转录表达水平的关系研究[D];四川大学;2005年
10 侯征;脱氧核酶阻断MecR1和BlaR1信号通路逆转MRSA耐药性的研究[D];第四军医大学;2006年
【同被引文献】
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2 蒙凌华,蒋超,刘兆乾,齐清,丁健;螺旋藻提取物对DNA拓扑异构酶活性的抑制及对DNA的直接影响[J];癌症;2000年08期
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7 陆安法,姚振华,陆艳,简廷安,张勇刚;猪链球菌病[J];动物医学进展;2003年05期
8 叶勇,胡继明,曾云鹗;抗癌金属络合物与脱氧核糖核酸作用的谱学研究比较[J];分析化学;2000年07期
9 刘建华;刘勇;孙继梅;周秀珍;张智洁;;阿莫西林与红霉素对肺炎链球菌的体外抗菌效果[J];中国临床药理学杂志;2007年05期
10 刘宏博;徐小嫚;李胜岐;;氟喹诺酮类药物对鲍曼不动杆菌及其环丙沙星诱导突变株的防耐药突变浓度[J];中国临床药理学杂志;2007年06期
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1 崔俊昌;金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的体内外研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
2 程仕虎;氨基糖苷类药物对铜绿假单胞菌耐药突变选择窗的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
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1 梁蓓蓓;氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌防耐药突变体选择浓度的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
2 苏布道;三种中药有效成分与DNA相互作用的研究[D];兰州大学;2006年
3 莫晓媚;DNA拓扑异构酶抑制剂的筛选及两种化合物的酶活抑制机制、抗肿瘤活性研究[D];中国海洋大学;2006年
4 刘凯;氟喹诺酮对肺炎克雷伯杆菌的防耐药变异浓度[D];中国医科大学;2008年
5 牛学良;新型萘酰亚胺类化合物与DNA的作用初探[D];大连理工大学;2009年
6 李晓云;东北地区猪链球菌对大环内酯类抗生素耐药机制研究[D];东北农业大学;2009年
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2 刘松鑫;韦会平;程君;杨俊卿;;紫茎泽兰挥发油对金黄色葡萄球菌的抗菌机制[J];中国医院药学杂志;2012年21期
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1 刘松鑫;紫茎泽兰挥发油的提取分离及抗菌作用初探[D];重庆医科大学;2012年
2 张海洋;泰乐菌素对猪链球菌的药动—药效同步模型研究[D];华中农业大学;2012年
【二级参考文献】
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4 钱彦华;田静;罗鹏;;左氧氟沙星凝胶的制备及质量控制[A];2004年中华医院管理学会学术年会论文集[C];2004年
5 王倩;黄淑萍;张洁;邓云峰;;国内应用含左氧氟沙星方案治疗耐多药结核的有效性与安全性的Meta分析[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
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7 程秋莎;;左氧氟沙星联合标化方案治疗肺结核的临床体会[A];中华医学会2008年全国结核病学术会议论文汇编[C];2008年
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9 陈盛玉;;左氧氟沙星引起急性喉头水肿一例[A];2004年中国防痨协会临床基础专业委员会学术会议论文集[C];2004年
10 李燕生;吴淑贤;杜南;;左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核疗效观察[A];中国防痨协会全国学术会议大会学术报告[C];2001年
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4 主任医师 魏开敏;警惕左氧氟沙星致神经系统毒副反应[N];医药经济报;2010年
5 张伦;左氧氟沙星:大红大紫到几时[N];医药经济报;2004年
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7 李成建;警惕左氧氟沙星致精神障碍[N];中国医药报;2004年
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9 雷波 李知行 梁淑霞;使用左氧氟沙星 把握安全原则[N];健康报;2003年
10 记者 闫松;警惕左氧氟沙星与双黄连不良反应[N];大众科技报;2009年
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2 杨光;抗金黄色葡萄球菌感染的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2003年
3 李扬;左氧氟沙星羧甲基壳聚糖凝胶、微球结肠靶向释药的应用基础研究[D];第二军医大学;2004年
4 沈宏亮;左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的研制及其对海水浸泡创伤的早期治疗作用[D];第二军医大学;2004年
5 李新刚;艾塞那肽长效微球在糖尿病大鼠体内基于机制的PK/PD研究[D];北京大学;2012年
6 宋秀杰;左氧沙星与磷霉素联合对金黄色葡萄球菌的防耐药变异浓度及用PK/PD参数预测体内细菌耐药变异的动物实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
7 鲍峻峻;抗幽门螺杆菌抗菌药左氧氟沙星经胃和胆汁转运、分布特点的研究[D];安徽医科大学;2009年
8 朱天民;鼻渊舒口服液治疗实验性ARS大鼠差异表达基因的实验研究[D];成都中医药大学;2005年
9 徐俊芳;左氧氟沙星群体药代动力学—药效学研究[D];复旦大学;2008年
10 郑海伦;抗幽门螺杆菌三联疗法中抗生素在胃内转运的基础和临床研究[D];安徽医科大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张海涛;左氧氟沙星透明质酸钠滴眼液眼部药动学研究[D];郑州大学;2004年
2 赵军;特拉唑嗪对左氧氟沙星在大鼠细菌性前列腺炎组织和血浆中药物浓度的影响[D];重庆医科大学;2011年
3 秦晓兰;三聚氰胺类物质及某些抗生素的高效液相色谱检测方法研究[D];河北大学;2011年
4 李朵璐;多索茶碱和左氧氟沙星联合应用的药动学[D];郑州大学;2004年
5 孙金平;3-甲氧基苯甲醛左氧氟沙星酰腙诱导人肝癌Hep3B细胞凋亡的作用机制研究[D];河南大学;2011年
6 吴海英;绿原酸对粘液型铜绿假单胞菌生物膜的干预以及对左氧氟沙星增效作用的研究[D];广西医科大学;2011年
7 邱辉;左氧氟沙星滴眼液在白内障术后人眼房水中质量浓度的定量研究[D];中国医科大学;2009年
8 李文杰;幽门螺杆菌感染补救方案疗效分析及成本—效果分析[D];内蒙古医学院;2008年
9 朱日进;幽门螺杆菌对喹诺酮类药物体外耐药情况研究[D];福建医科大学;2009年
10 蒋智钢;桔梗对左氧氟沙星在鸡体内药代动力学及组织分布影响的研究[D];四川农业大学;2005年
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