收藏本站
《中国人民解放军军医进修学院》 2008年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

聋病分子诊断的临床应用研究

韩明鲲  
【摘要】: 众所周知,耳聋是一种常见的新生儿出生缺陷,影响着1‰的新生儿,其中70%的患者表现为孤立的听力障碍无其他伴随症状。研究显示50%的先听性耳聋患者由于遗传因素导致耳聋,25%的耳聋患者由于环境因素导致耳聋,还有25%的耳聋患者的病因不明。14%的成年人在45-64岁时会存在听力问题,其中大部分患者的耳聋病因与遗传因素密切相关。另外很多患者可能是在一定的遗传背景与环境因素互作下出现耳聋。由此可见耳聋的发生受遗传因素影响很大,无其它伴随症状和家族史的聋病患者往往很难做到明确的病因诊断,这给聋病患者的治疗和预后评估带来了不确定性。随着环境因素导致的耳聋被重视,卫生条件的改善,感染的控制,遗传因素导致的耳聋所占比例进一步升高。近十余年遗传因素与耳聋的关系得到了深入的研究,也取得了巨大的进步,大量的聋病相关基因得到定位和克隆,使我们在分子水平对聋病有了全新的认识。聋病相关基因的分子流行病学研究,推动了聋病分子诊断技术的发展和新生儿聋病基因筛查理念的出现。 本研究正是在这样一个背景下探讨聋病分子诊断技术在临床应用中的意义。 第一部分聋病分子诊断在非综合征型耳聋患者中的应用分析 本部分内容对492例非综合征型感音神经性耳聋患者按照病史、家族史和颞骨CT检查结果进行初步的病因分析。运用PCR技术扩增患者的GJB2基因、SLC26A4基因、mtDNA12S rRNA基因后进行聋病分子诊断。通过病史、家族史和颞骨CT检查结果,492例非综合征型感音神经性耳聋患者中272例患者得到了初步的病因分析,占总数的55.28%(272/492),病因构成包括新生儿高危因素、耳毒性药物使用、感染、耳蜗畸形、LVAS、遗传性聋。220例散发患者无法明确病因,占总病例的44.72%(220/492)。利用聋病分子诊断对220例病因不明的患者进行GJB2基因、mtDNA12S rRNA基因突变分析,发现27例患者的耳聋发生与基因突变有关;对101例遗传性耳聋患者进行同样聋病分子诊断,28例患者的遗传病因得到明确的诊断。对68例经CT检查诊断LVAS的患者进行SLC26A4基因突变的检测,32例患者为SLC26A4基因致病突变纯合和复合杂合携带,检出率47.06%(32/68),26例患者为SLC26A4基因致病突变杂合携带,检出率为38.24%(26/68),总突变检出率85.29%(58/68)。聋病分子诊断技术无论在对不明原因的聋病患者进行病因诊断,还是对已有初步诊断的患者进行病因辨析都发挥了其它方法无法比拟的优势。 第二部分特征性临床表型耳聋患者的医学诊断 POU3F4基因是目前X染色体上唯一克隆的聋病相关基因,该基因突变导致的耳聋患者特征性的颞骨影像学改变易于被临床工作者识别。在不同地区和种族中都有该基因突变导致耳聋病例的报道,说明该基因在耳聋人群中具有一定的广谱性,本课题组一直十分关注该基因。我们在对一例遗传性耳聋家系患者进行病因分析时发现该患者纯音听力检查存在明显的低频骨气导差,颞骨CT检查表现出特征性的内听道球形膨大,蜗轴与内听道异常交通。详细的家族史提示该家系耳聋的发生符合X连锁隐性遗传。这些信息的整合指导本课题组对该家系患者和部分家系成员进行了POU3F4基因检测,结果在家系男性耳聋患者身上发现了一个未曾报道过的499C>T新突变位点,该突变导致了编码精氨酸的密码子转变为终止密码子,突变意义明确。而先证者的母亲及部分女性成员为X染色体499C>T杂合携带,正是他们将致病突变传递给了耳聋患者,而家系中听力表型正常的男性未检测到该突变也进一步说明了该突变为致病突变。通过分子诊断技术为该家系明确了聋病遗传病因,丰富了POU3F4基因的突变谱。在进一步对125例男性耳聋患者的POU3F4基因突变筛查中没有发现意义明确的致病突变存在,反应出该基因在男性耳聋人群中突变频率不高,因此特征性颞骨影像学检查结果是进行该基因分子检测重要线索。 第三部分常见耳聋相关基因GJB2调控区与耳聋关系的研究 GJB2基因是目前对聋病发生贡献最大的基因,该基因也理所当然成为聋病分子诊断的首选。然而在检测中有超过10%的语前聋患者是GJB2基因致病突变杂合携带,不符合隐性遗传的致病规律,且这一比例远远高于正常人群的携带率,使我们在病因诊断和遗传咨询中很难给这部分患者提供确切的信息。为了探讨语前聋人群中杂合突变高携带率的原因,我们利用PCR技术对耳聋患者GJB2基因调控区进行了扩增和序列分析,探讨其是否参与了聋病的发生。在对20例GJB2基因致病突变杂合携带耳聋患者,20例无致病突变的耳聋患者以及22例听力正常对照的GJB2基因调控区进行了碱基序列的分析后并未在影响基因表达的关键部位发现有致病意义的突变,使我们提出了如下假设:1.GJB2基因调控区没有参与或很少参与耳聋的发生;2耳蜗结构中GJB2基因调控区存在着与碱基序列改变无关的功能性改变来影响基因表达,如甲基化;3另外核心调控区更远距离的DNA序列参与了CJB2基因的表达调控;4其它影响表达的重要调控因素发生了改变。这些未知都有待进一步的研究去揭示。 通过本研究显示出聋病分子诊断技术的临床应用在聋病病因分析及遗传咨询方面发挥了其它方法无法替代的作用。目前可供检测的候选基因的不足,以及检测中遇到的一些无法解释的现象,都是聋病分子诊断中急需解决的问题。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R764.43

手机知网App
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴祖德,蒋泰媛,赖星钰,史渝蓉,谢延庄;职业性噪声聋诊断标准的探讨[J];四川大学学报(医学版);1987年01期
2 严雁翎,何小新,谈华英;非稳态噪声对听力损失影响的非线性回归及预测方法[J];工业卫生与职业病;1996年04期
3 靳惠民,王如玲,张世喜,高洪娥;高压氧等综合治疗突发性感觉神经性听力损失疗效观察[J];长治医学院学报;1998年03期
4 褚莉萍,王洪飞,李淑娟,管明岐;刺五加联合氧吸入防治听觉声损伤[J];安徽预防医学杂志;2000年04期
5 王巍;万国兰;王军;;脑性瘫痪患儿听力损失原因分析[J];临床耳鼻咽喉头颈外科杂志;2007年10期
6 王枫;胡旭君;夏新亚;;聋儿康复集中教学分班情况调查研究[J];中国儿童保健杂志;2008年02期
7 李旭东;李永胜;郭晓;刘移民;肖吕武;肖启华;何国权;吴琳;;吸烟与职业噪声暴露对听力损失交互作用的分析[J];热带医学杂志;2008年05期
8 黄丽辉;刘莎;莫玲燕;韩德民;;新生儿听力筛查及婴幼儿听力损失确诊影响因素[J];听力学及言语疾病杂志;2008年05期
9 宋宏伟;;吸烟对噪声性听力损失的影响[J];现代预防医学;2008年23期
10 白险峰;;还原型谷胱甘肽对拟老化豚鼠听力损失的保护作用[J];第四军医大学学报;2009年11期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 蒋涛;张勤修;蔺君刚;顾晓燕;;内耳非线性特征和听力康复[A];2010全国耳鼻咽喉头颈外科中青年学术会议论文汇编[C];2010年
2 张锐;;64例外伤性听力损失的法医学鉴定[A];中国法医学会法医临床学学术研讨会论文集[C];2003年
3 聂文英;相丽丽;林倩;李慧;李应会;戚以胜;;山东省七城市新生儿单、双耳听力损失高危因素的病例对照研究[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(上)[C];2007年
4 吴铭权;崔博;佘晓俊;;抗氧化剂在噪声性听力损失中的保护作用[A];中国营养学会特殊营养第七届学术会议会议资料汇编[C];2009年
5 赵英;舒琼;韩济生;;探索星状神经节阻滞配合韩氏仪对突发性耳聋导致的听力损失的康复作用[A];中国康复医学会第四届会员代表大会暨第三届中国康复医学学术大会论文汇编[C];2001年
6 张锐;;64例外伤性听力损失的鉴定分析[A];江苏省法院系统第七届法庭科学学术交流会论文集[C];2003年
7 王永华;李月;沈丽;;114名听力筛查未通过的婴幼儿复诊结果分析[A];世界中联耳鼻喉口腔专业委员会换届大会及第三次学术年会暨中华中医药学会耳鼻喉科分会第十七次学术交流会暨广东省中医及中西医结合学会耳鼻喉科学术交流会论文汇编[C];2011年
8 胥科;王恺;孟娟;孟照莉;陶勇;郑芸;;非综合征型遗传性听力损失的治疗研究进展[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(下)[C];2007年
9 王世强;谢昱姝;张丽娟;朱拴成;刘永茜;;企业听力保护计划的实施与管理[A];中国职业安全健康协会2008年学术年会论文集[C];2008年
10 王世强;姚琨;李孝宽;;纺织工人噪声暴露现状及听力损失分析[A];中国职业安全健康协会2007年学术年会论文集[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 张晨;听力损失,现代人需要了解的话题[N];新华日报;2006年
2 北京市耳鼻咽喉科研究所 首都医科大学附属北京同仁医院 韩德民 黄丽辉;对所有小宝宝都要查听力[N];保健时报;2006年
3 黄敏;腭裂患儿防听力损失[N];大众卫生报;2009年
4 健康时报特约记者 俞忠良;突聋还有望恢复听力吗?[N];健康时报;2006年
5 韩德民黄丽辉;儿童听力筛查越早越好[N];中国中医药报;2007年
6 李新萍;儿童听力障碍要早治[N];光明日报;2008年
7 镇江市第二人民医院耳鼻喉科主任 陈志强;小心噪音伤耳[N];镇江日报;2008年
8 闻晨;突发性耳聋早期防范最重要[N];中国消费者报;2008年
9 韩德民 北京同仁医院  □ 黄丽辉 北京市耳鼻咽喉科研究所;新生儿必须查听力[N];中国中医药报;2006年
10 韩德民 黄丽辉;儿童听力越早查越好[N];健康报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 林倩;新生儿及婴儿的听觉特性与山东地区耳聋热点基因突变及其听力学表现的研究[D];山东大学;2010年
2 韩明鲲;聋病分子诊断的临床应用研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2008年
3 王辉兵;GJB2单杂合突变非综合征型耳聋致病机制的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2013年
4 严旭坤;两个中国遗传性聋家系的致病基因研究[D];复旦大学;2011年
5 王树辉;湖南人群非综合征性耳聋GJB2(Cx26)基因突变分析及功能研究[D];中南大学;2008年
6 韩冰;新生儿听力及基因联合筛查106,513例结果分析与技术研发及临床意义研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2013年
7 孙宝春;感音神经性耳聋中内耳畸形的分类以及与SLC26A4、GJB2基因关系的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
8 李晓璐;儿童听力障碍现状分析与听力康复[D];南京医科大学;2007年
9 汪芹;增龄相关听力损失及卡那霉素致聋大鼠耳蜗TMPRSS3、ENaC-α基因表达的初步研究[D];中南大学;2010年
10 田树昌;铁缺乏致聋相关基因表达谱的实验研究[D];第二军医大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 钟萍;从补肾活血论治老年性听力损失的疗效及对患者生活质量影响的观察[D];成都中医药大学;2011年
2 郭朝斌;青岛市胶南中老年人听力损失状况及相关因素分析[D];山东大学;2012年
3 刘陶然;青岛市农村地区中老年人听力损失患病率及相关因素分析[D];青岛大学;2011年
4 张元丁;中国人常见GJB2基因突变分析及突变蛋白细胞内定位研究[D];吉林大学;2009年
5 唐建辉;200例主观性耳鸣患者听力损失临床分析[D];新疆医科大学;2011年
6 陈帼玲;中国散发感音神经性聋患者GJB2基因突变的筛查分析[D];复旦大学;2010年
7 杨晓林;GJB2与mtDNA A1555G基因检测及其与临床表型相关性研究[D];复旦大学;2010年
8 刘雀屏;GJB2基因多态性与寻常型银屑病易感性的关联研究[D];中南大学;2012年
9 张东红;新生儿聋病基因(GJB2、SLC26A4、线粒体12SrRNA)的分子流行病学研究[D];中国医科大学;2010年
10 肖恒;不同频率听力损失突发性聋患者的血脂、血小板研究[D];福建医科大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026