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《中国人民解放军军医进修学院》 2007年
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大鼠脑缺血再灌注后迟发性神经元死亡的药物干预研究

郑一  
【摘要】: 1目的 缺血性脑血管病是中老年人的常见病,多发病,严重危害人类健康,本课题的目的是讨论脑缺血再灌注发生后迟发性神经元死亡的机理和黄芪多糖治疗迟发性神经元死亡的药效学机制。 2方法 2.1查阅从黄帝内经到近代民国年间关于中风病相关研究的医学文献,以讨论历代医家对中风病发病机理的观点,并总结历代医家对中风病治疗的用药规律。通过分析1997-2006年CNKI医学数据库,分析近10年来,临床治疗中风病的用药规律。 2.2采用重复双侧颈总动脉夹闭方法制作的方法,造成迟发性神经元死亡的动物模型,并给药黄芪多糖治疗,以HE染色和原位DNA末端标记法后观察病理学改变。 2.3采用Oligo基因芯片筛选海马迟发性神经元死亡的相关基因,并分析给药黄芪多糖后相关基因的表达改变,以确定黄芪多糖的作用基因。 2.4采用基因扩增(RT-PCR)及放射免疫(RIA)法,观察给予黄芪多糖治疗后,海马GLUT2、CYP21及FGF21基因的表达改变,以阐明黄芪多糖的药效学机制。并采用免疫组化(IH)法,观察黄芪多糖治疗后,海马锥体细胞nestin蛋白的表达,以探索APS对成体神经元细胞重构的作用。 3结果 3.1通过查阅文献发现,中风病的治疗从解表发汗到活血、熄风、化痰、补虚原则的提出,传统医学经历了不懈的探索和完善,黄芪已经逐渐成为治疗中风病的一线药物。 3.2再灌注后4d模型组海马锥体细胞出现广泛的细胞坏死,以CA1区最明显。在坏死神经元的邻近部位以及CA2,CA3区,齿状回可见凋亡细胞。而APS治疗组缺血损伤较模型组轻(P<0.05)。 3.3通过筛选基因表达谱,发现脑缺血再灌注后,海马DND过程中有16条表达差异大于2倍的基因,其中Slc2a13、Mx1、S100a9、gis5、CYP450、Ifi27、Sema6c、Ltb4r等8条基因下调,Hbb、Homer1、Enpp2、Igfbp2、Cort、Folr1、K1、Ttr等8条基因上调。给予黄芪多糖治疗后,筛选出差异表达基因一共有Slc2a13、CYP21、Ifi271、Admr、Hipk3、S100a9、irp94、Fgf21、Akap5等9条下调基因。 3.4黄芪多糖治疗后,海马GLUT2mRNA表达及FGF21蛋白含量升高,CYP21基因表达减少,海马锥体细胞nestin蛋白的表达升高。 4结论 通过查阅大量文献,我们发现缺血性中风的治疗,从简单的解表方法到活血化瘀、补气开窍等综合治疗的发展,经过了长期的探索和实践,而黄芪在缺血性脑血管病的治疗中,逐渐成为一线药物。在给予黄芪多糖治疗脑缺血再灌注后海马DND过程中,发现黄芪多糖对脑缺血再灌注后神经元细胞的死亡及凋亡具有保护作用。经用Oligo基因芯片筛查后,发现在DND过程中海马组织处于低代谢状态,炎症细胞因子、维持钙稳态和自由基相关的基因下调。促进氧代谢、拮抗谷氨酸、拮抗自由基、抑制凋亡及抗衰老相关的基因上调。目前还有ENPP2、Colt、Ttr等3种上调基因的具体作用还不甚明确。说明兴奋性氨基酸、钙超载、自由基损伤、凋亡等因素参与了海马CAI区的迟发性神经元死亡。而黄芪多糖主要通过调整海马组织的葡萄糖代谢、自由基拮抗、维持钙稳态及抑制炎症细胞因子等4个方面来减轻迟发性神经元死亡。并通过促进海马组织神经干细胞增殖的方式,参与损伤后神经元功能修复。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士后
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R743.3

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