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《中国人民解放军军医进修学院》 2008年
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高血压病及其靶器官损害的临床、分子生物学及遗传学研究

朱海燕  
【摘要】: 目的: 随着人们生活水平的提高,工作节奏的加快,高血压病成为了21世纪全球的常见病多发病。由于中国高血压病患者发病率高,误诊率高,漏诊率高,研究中国高血压病患者的致病因素成为了诊治高血压病的重要目标。荟萃研究指出,易患基因+环境因素=高血压病。高血压病靶器官损害是影响高血压病预后的主要问题。其中,高血压病患者并发左心室肥厚的比例约30-50%。因此,研究高血压病并发左心室肥厚的危险因素对临床诊治高血压病的意义重大。尽管近10年来,在高血压病的遗传学和环境因素研究方面取得了突飞猛进的进展,但是以往的研究多数将遗传因素和环境因素孤立分析,与疾病的发生发展规律不尽符合;将高脂血症、动脉硬化、糖尿病、代谢综合征等疾病与高血压病分开研究,妨碍高血压病病因研究的突破;以核基因、高血压家系为主要研究对象,忽略了有“能量工厂”美誉的线粒体作用,及散发的高血压病人群特点。以欧洲白种人、非洲裔美国人、高加索人群为主要研究人群,对中国人群的相关研究甚少。本研究对990例居住于中国北京的汉族高血压病患者临床及线粒体热点基因进行分析研究,以期寻找高血压病及其靶器官损害的遗传学及临床标志,为临床诊治高血压病提供一定的理论基础及诊治新靶点。 方法: 本研究采取多学科联合方法:临床工作者、遗传学家、统计学家、数学、计算机及分子生物学专业人员组成课题组,与国外遗传学机构联合,随机选取2006年1月至2007年1月之间解放军总医院的门诊、住院及干休所的高血压病患者990例。对入选的高血压病患者遗传因素和环境因素进行分析。抽取外周静脉血提取线粒体DNA,完善血生化及血常规检测,完善心脏超声检查。采用侯选基因策略及线粒体基因全序列扫描,选取线粒体热点基因(tRNA~(Lcu(UUR)),tRNA~(lys)和tRNA~(Ile)),围绕这3个热点对高血压病患者进行线粒体筛查。此外,采用Mallows'Cp模型对多变量进行逐步线性回归分析。自变量为收缩压,舒张压,左室肥厚指数。因变量包括环境因素和线粒体基因点突变。环境因素选择临床上可能影响高血压病及左心室肥厚发生发展病程的主要因素如:年龄、性别、心率、体表面积、家族史、发病年龄、冠心病、脑血管病、睡眠呼吸暂停综合征、肾脏疾病、糖尿病、治疗、饮酒、吸烟、空腹血糖水平、血尿酸及肌酐水平。线粒体基因点突变选择发生错义突变和位于tRNA或rRNA上的突变,突变率≥3‰。所有统计分析采用Stata 7.0统计软件(StataCorp,College Station,TX)和SAS 9.1统计软件(SAS Institiute,Carey,NC)。最后,将有意义的线粒体突变患者作为先证者,采集家系成员临床资料,分子生物学资料及建立永生细胞系,进行线粒体功能分析。 结果: 1.我们在7例(BJH1-BJH7)高血压病患者tRNA~(Ile)基因上发现了线粒体点突变。BJH1的A4263G及BJH6的T4277C均为未报道过的新突变。BJH2的T4316ins,BJH3的A4317G和BJH4的A4295G为临床报道的与人类疾病密切相关的点突变。通过24对引物对7例患者线粒体基因全序列扫描发现,除tRNA~(Ile)。基因外,在编码区和12sRNA基因上,7例患者存在6个共同的突变:12sRNA基因上的A750G,A1438G;ND2基因上的A4769G,A6基因上的A8860G,ND4基因上的G11719A以及CytB基因上的A15326G。 2.多元分析发现高血压病患者的收缩压与性别(β=3.52±1.27,P=0.01)及线粒体基因T8603C突变(β=26.39±10.39,P=0.01)显著正相关(β=3.52±1.27,P=0.01),与线粒体A8343G突变(β=-22.99±9.00,P=0.01)显著负相关。舒张压和心率(β=0.13±0.03,P=0.01),家族史(β=1.80±0.78,P=0.02)显著正相关;与性别(β=-0.34±0.03,P<0.01),入选年龄(β=-0.34±0.03,P<0.01),发病年龄(β=-0.08±0.03,P=0.00),空腹血糖(β=-1.96±0.80,P=0.01)及A8343G点突变(β=-16.31±5.44,P=0.01)呈负相关。 3.临床、生化及遗传学研究结果显示一个三代的汉族高血压病伴左心室肥厚家系遵循母系遗传的原则。所有的母系成员Ⅱ-1,Ⅱ-4,Ⅱ-5及Ⅲ-2均含有线粒体A4401G突变,所有的父系成员Ⅰ-1,Ⅱ-2,Ⅲ-3无此突变。270例正常对照组也无此突变。该突变为未报道过的新突变,且该突变位于于tRNA~(Met)和tRNA~(Gln)的结合部位。tRNA~(Gln)水平下降了27.11-40.21%,tRNA~(Met)下降了20.22-30.08%。此外,母系成员氧消耗量也较对照组显著下降(P=0.0001)。而有临床症状的Ⅰ-2氧消耗量比无症状的母系成员Ⅱ-1和Ⅲ-2下降尤其多(P=0.0007)。 4.多元分析发现:环境因素与LVMI相关。如冠心病(β=7.33±2.06,P<0.0001),性别(β=-12.40±2.59,P<0.0001),肾脏疾病(β=5.83±2.41,P=0.0006),体表面积(β=-15.83±6.83,P=0.0042),家族史(β=-5.01±2.15,P=0.0038),发病年龄(β=-0.32±0.07,P=0.0042),收缩压(β=0.23±0.06,P<0.0001)和舒张压(β=-0.39±0.09,P=0.0107)。 结论: 1.线粒体tRNA~(Ile)基因突变在原发性高血压的发病机制中的作用不容忽视,可能成为临床上诊断及治疗原发性高血压的新靶点,值得深入研究。 2.环境因素(性别、年龄与家族史)协同线粒体基因点突变A8343G和T8603C影响了高血压病患者的血压水平。 3.临床、生化及遗传学研究结果显示线粒体非编码区的A4401G突变可能参与了高血压病左心室肥厚的发生发展进程。 4.环境因素与线粒体突变相比,对高血压病进展为左心室肥厚发挥了更为重要的作用。 5.一些新发现的,位于线粒体基因特殊位置的突变有可能影响线粒体的功能,是高血压病左心室肥厚的发病机制之一,值得进一步研究。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R544.1

【引证文献】
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