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《中国人民解放军军医进修学院》 2010年
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肝癌患者外周血基因表达谱分析和基因诊断模型的建立

闰玮  
【摘要】: 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一。目前肝癌筛查主要依靠血清甲胎蛋白检测和B超检查对高危人群进行监测,这两种方法的联合使用使部分肝癌在亚临床阶段得以诊断。但由于我国肝癌患者30%-40%为AFP阴性(AFP20ng/dL),即AFP的敏感性、特异性不高。因此寻找新的特异肝癌相关生物标志,对肝癌的早发现、早诊断、早治疗具有重要意义。 基因表达谱芯片是近年来迅速发展起来的芯片类型之一,已广泛应用于了解多种疾病的发病机制,寻找疾病相关基因,建立基因诊断模型等领域。 本研究首先运用Affy技术平台的人类全基因表达谱芯片技术,通过筛选9例原发性肝细胞癌患者和5例年龄、性别等相匹配的健康对照个体外周血中血细胞基因mRNA表达,发现726个显著差异表达的探针组(Pc0.05,FC≥2.00),其中103个显著上调,623个显著下调。其中CXCR4, CX3CR1,TLR4, PTPRC, PTGS2, IFNGR1, LYN, CD74, CALR等基因参与免疫过程。此外,许多基因参与转录调节过程,如PFDN5, JUND, SUB1, ZBTB24, NFKBIA, FOS等,PTPRC, PTGS2, RPS17, RPL39, RPS6, RPS24等基因参与生物合成过程。 为验证基因芯片的结果,我们扩大实验标本量,另收集40例原发性肝癌患者和21例年龄、性别等相匹配的健康对照个体外周血标本。首先进行两组样本肿瘤标志物和生化指标的检测,并进行相应的统计分析。然后选择基因芯片结果中显著差异表达的15个基因,采用多重基因检测分析技术(GeXP技术)进行样本中血细胞mRNA含量的检测,CXCR4, SPAG9, FOS, ANXA1, CALR, IL8, PFN1, GPC3, HGF在两组间有显著统计学差异(P0.05),与基因芯片实验结果一致。GZMA由于缺失数据较多,予以删除。 根据基因芯片实验结果,在已进行芯片结果验证的基础上,建立原发性肝细胞癌外周血基因诊断模型。进而扩大样本的种类和数量,另收集40例原发性肝癌患者,10例肝硬化患者,16例肝炎患者,32例包括肝血管瘤,肝腺癌等良性肝胆疾病患者和21例年龄、性别等相匹配的健康对照个体外周血标本,并进行五组样本肿瘤标志物和生化指标的检测和统计分析。然后采用GeXP技术进行15个基因在五组样本中血细胞mRNA的检测。结果显示:CXCR4, SPAG9, FOS, ANXA1, CALR, IL8, PFN1, GPC3, HGF, HSPAIB, RPS24,在五组间有显著统计学差异(P0.05),而PFDN5, GOS2, RPL27在五组间无显著统计学差异(P0.05)。GZMA由于缺失数据较多,予以删除。根据以上指标在五组间的统计结果,采用K近邻算法,5折交叉确认,并进行100次运行,计算出各组平均准确率,建立五个外周血基因诊断模型,其中以PFN1, CALR, SPAG9, IL8, HGF, FOS, GPC3, ANXA1, HSPAIB共九个指标所建立的诊断模型二对五组样本的平均准确率最高,分别是:0.760,0.980,0.853,0.970,0.936。研究结果表明,该诊断模型能较好的区分肝癌、肝硬化、肝炎、其它组和健康对照五组标本。 综上所述,本研究初步阐明原发性肝细胞癌患者外周血细胞基因表达谱,进行了基因芯片结果的验证,并建立了能较好区分五组标本的肝癌患者外周血基因诊断模型,为进一步了解肝癌的发生发展机制,有效提高肝癌早期诊断率奠定了基础。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.7

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