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《中国人民解放军军医进修学院》 2010年
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论白介素-10在抗肿瘤免疫中的作用

王立新  
【摘要】: 基于对携带IL-10报告基因小鼠的研究表明,CD8+T淋巴细胞与髓系细胞是IL-10的主要来源。然而,人们对CD8+T淋巴细胞与髓系细胞产生的IL-10在肿瘤免疫中的作用的了解尚少。我们应用一系列转基因及基因敲除小鼠模型对以下三方面进行研究:1.IL-10缺陷对CTL功能的影响;2.髓系细胞产生IL-10在肿瘤免疫中的作用;3.IL-10对肿瘤微环境形成的影响。 我们将浆细胞瘤J558细胞接种于IL-10-/-BALB/c小鼠与野生型BALB/c小鼠体内,发现J558肿瘤细胞在IL-10-/-小鼠体内生长速度明显快于野生型小鼠。而同样的J558肿瘤细胞接种在体内缺乏T与B淋巴细胞的IL-10-/-RAG-2-/-与IL-10+/+RAG-2-/-两种小鼠体内,肿瘤的生长速度相似。可见,肿瘤在野生型小鼠体内生长延迟与获得性免疫相关。我们发现与IL-10-/-小鼠体内肿瘤相比,在野生型小鼠体内生长的肿瘤中有更多的CD8+与CD4+T淋巴细胞浸入。另外,野生型小鼠体内的肿瘤中CD8+T淋巴细胞产生更多的IFN-γ。过继性输注淋巴细胞实验表明,在荷瘤的RAG-2-/-小鼠体内,IL-10-缺失的P1CTL转基因T细胞(能特异性识别肿瘤抗原P1A的CD8+T细胞)的增殖及杀伤肿瘤的能力皆较野生型P1CTL细胞弱。 研究表明肿瘤相关髓系细胞(TAMCs)在荷瘤小鼠体内产生大量IL-10。然而,人们对TAMCs产生的IL-10在肿瘤免疫中的作用知之甚少。我们的研究发现阻断IL-10或敲除IL-10基因明显减弱TAMC对肿瘤抗原P1A特异性识别的CD8+T细胞的抑制作用。荷较大肿瘤的IL-10-/-RAG-2-/-小鼠与IL-10+/+RAG-2-/-小鼠体内的TAMCs亚群相似。然而,过继性输注肿瘤抗原P1A特异性的CD8+T细胞在IL-10-/-RAG-2-/-小鼠体内较在IL-10+/+RAG-2-/-小鼠体内增殖更快。另外,IL-10-/-小鼠体内的TAMCs较野生型小鼠体内的TAMCs产生更多的炎症因子。过继性输注CTL治疗在IL-10-/-RAG-2-/-小鼠体内的肿瘤,复发率明显低于IL-10+/+RAG-2-/-小鼠体内肿瘤。因此,IL-10缺陷可将TAMCs从促进肿瘤生长、抑制免疫的细胞转化为抗肿瘤免疫效应细胞。 我们比较了IL-10缺陷小鼠与野生型小鼠肿瘤微环境中免疫细胞组分、细胞因子及血管生成,发现IL-10缺陷引发肿瘤内CD4+和CD8+T细胞减少、TAMCs减少,IL-6、IL-17增多,血管生成增多,以上因素综合作用致肿瘤细胞在IL-10小鼠体内生长快于野生小鼠。 综上所述,关于IL-10在肿瘤免疫中的作用,我们有两个重要的发现。第一,IL-10缺失的CD8+T细胞在抗肿瘤免疫反应中存在固有性缺陷。第二,IL-10对肿瘤相关髓性细胞是一个关键的转化因子,IL-10缺陷使TAMCs由促肿瘤免疫抑制细胞转化为抗肿瘤免疫效应细胞。同时,我们发现IL-10缺陷可引发肿瘤微环境多种因素变化,肿瘤细胞在IL-10缺陷小鼠体内生长加快是多种因素综合作用的结果。
【学位授予单位】:中国人民解放军军医进修学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R392

【共引文献】
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