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《第三军医大学》 2012年
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结核病易感基因SNPs多态性与结核病的关联及其与传统因素交互作用研究

苏倩  
【摘要】:背景:全球约三分之一的人群感染结核分枝杆菌,但仅约5%-10%的感染者发展为不同类型的临床结核病(80%以上为肺结核),目前普遍认为结核分枝杆菌的感染、结核病的发生和转归与环境因素及宿主遗传因素密切相关,且这些因素之间存在复杂的交互作用,但目前关于两者在结核病发生中的交互作用研究报道极少。同时结核病相关环境因素和宿主遗传因素存在明显地域和人群差异性,因此,以不同地区人群为研究对象,进一步阐明宿主易感性和环境因素在结核杆菌感染和结核病发生中的交互作用,有助于我们深入了解结核病发生、发展机制,为预防控制该病的发生和流行提供科学依据。 由于机体对结核杆菌主要是有菌细胞免疫,巨噬细胞是对结核杆菌感染免疫、产生组织学应答最主要的效应细胞类型,而SP110基因、VDR基因和NRAMP1基因均可影响巨噬细胞功能、活性,从而影响结核分支杆菌在巨噬细胞中的存活、生长及感染后的转归等。大量流行病学研究证实SP110基因、VDR基因以及NRAMP1基因多态性与结核病易感性密切相关,但不同研究及系统评价发现这些联系是不恒定,甚至相互矛盾,其主要原因可能与选择的研究对象的样本量、种族、地域等因素有关。重庆地区地处我国西部,属于结核病高发地区,因此本研究选择重庆人群,探讨对巨噬细胞功能影响明显的SP110、VDR和NRAMP1基因的多态性与肺结核易感性的关系及基因间、基因与传统环境间的交互作用,为理解结核病发生、发展的分子机制等提供科学依据。 第一章VDR基因多态性与结核病易感性的Meta分析 研究方法:严格按照Cochrane Reviewer's Handbook指导,通过文献检索、文献追溯以及手工检索等方法,广泛全面收集VDR基因多态性与结核病易感性的相关性的研究,选择符合纳入(排除)标准的病例对照研究进行文献质量评价和数据提取,采用RevMan5.0软件进行异质性检验。 主要结果与结论:(1)共17篇病例对照研究纳入分析,绘制漏斗图并采用Egger法对发表结果是否偏倚进行评估,漏斗图对称,未见明显发表偏倚(t=-0.39, P=0.71)。(2)VDR基因FokI–f(OR95%CL为1.12,1.02~1.23)和ff基因型(OR95%CL为1.12,1.10~1.77)与结核病易感性相关。(3)未显示VDR基因TaqI、ApaI和BsmI多态性与结核病易感性存在相关性,OR95%CI均在跨过1。 第二章SP110等结核病易感基因SNPs与环境因素的关联及交互作用 研究方法:选择重庆市结核病防治所、沙坪坝区疾控中心确诊的肺结核患者(排除伴其他传染病和糖尿病、肿瘤患者等免疫功能低下者的患者)共198例作为病例组;以年龄和性别为匹配因素,从三甲医院献血中心、体检中心收集健康成人选择195人作为对照组。病例组和对照组成员均面对面询问填写调查表,并采集静脉血5ml(柠檬酸钠抗凝),采用全血基因组提取试剂盒提取全血基因组DNA,采用高分辨熔解曲线分析技术(high-resolution melting analysis,HRM)进行SP110(rs2114592、rs722555、rs1135791)、VDR(Taq I、Fok I)和NRAMP1(3‘UTR、D543N、INT4)基因SNPs多态性检测。通过单因素、多因素logistic回归分析,计算OR、OR95%CI及卡方值、P值等指标,比较病例组和对照组中基因型分布差异,并进行基因与环境因素的交互作用分析。 主要结果与结论:(1)两组的年龄、性别均无显著差异,两组人群具有良好的可比性;(2)单因素分析结果显示:人居平均面积大、人均年收入高是结核病发生的保护因素(OR及OR95%Cl值均小于1),而周围人患结核病、吸烟、居住拥挤、居室不通风、工作强度大是危险因素(OR及OR95%Cl均大于1)。(3)病例组中SP110基因rs722555基因型G/G、rs1135791基因型C/T和INT4的G/C、3’UTR的TGTG/缺失和D543N基因型G/A以及VDR基因Fok I–ff基因型分布频率显著高于对照组(P<0.05),且以各位点的野生型为参照的OR及OR95%CI值均大于1,提示携带这些突变类型是结核病发生的可能危险因素。(4)多因素logistic回归分析显示:居住拥挤、吸烟、VDR基因Fok I–ff、NRAMP1基因INT4基因型G/C、D543N基因型G/A和SP110基因rs722555基因型G/G进入回归模型,其OR及OR95%CI与这些因素单独存在时存在明显差异,提示这些因素在结核病发生中存在一定交互作用。 本研究进一步证实了宿主遗传因素是结核病的发生的重要因素,其中SP110基因、VDR基因和NRAMP1基因多态性与传统环境因素在结核病发生中存在一定交互作用。该研究结果有助于我们进一步了解结核病发生、发展机制,同时也为预防控制该病的发生和流行提供了科学依据。
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R52

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【参考文献】
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