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凝血酶-海藻酸钙复合介入栓塞止血剂的研制及应用基础研究

荣晶晶  
【摘要】:脾脏等实质脏器损伤破裂后出血严重,常危及患者生命,传统治疗方式为开腹手术。近年来,介入技术的飞速发展为脾损伤出血提供了新的治疗选择,尤其对于血流动力学稳定的伤者而言,动脉介入栓塞止血术是非开腹手术治疗脾破裂的最佳方式。介入止血术中所使用的栓塞剂可起到阻断破裂血管血流、减少灌注、利于止血的作用,直接关系到栓塞止血术的成功与否。目前,国内外常用的血管介入栓塞止血剂主要有微弹簧圈、明胶海绵等固体材料以及氰基丙烯酸盐粘合剂、Onyx等液体材料。微弹簧圈为永久性栓塞剂,制作材料为铜、钨、铂等贵金属,种类繁多,制造工艺复杂且价格昂贵,使用时需根据靶血管管径选择相应型号。此外,微弹簧圈作为栓塞材料还存在栓塞不完全、血栓形成率低等不足,且永久性栓塞可导致脏器功能组织体积萎缩或引起慢性炎症甚至是器官损伤。明胶海绵是一种由多种氨基酸组成的动物蛋白,能被人体组织吸收,具有使用方便、价格低廉等优点,最先被应用于外科手术的术中止血。在介入领域,明胶海绵颗粒是目前唯一获批用于体内的生物可降解栓塞材料,主要用于破损血管的临时止血或肿瘤切除术前的临时血流阻断。明胶海绵颗粒在体内的降解吸收受诸多因素的影响,降解时间可从数日到数月不等,可在完全止血前即被机体吸收,使受损动脉发生再出血的几率增加。α-氰基丙烯酸正丁酯是临床常用液态栓塞材料,可用于肝、脾等腹腔实质脏器损伤出血的介入止血治疗,由于其粘附性强且凝固时间窗短,使用时易与导管内腔粘连。此外,该材料在体内发生聚合反应栓塞血管时,所释放的热量可破坏动脉内膜,甚至引起严重感染、剧痛和组织缺血。Onyx是一种新近出现的液体栓塞材料,主要用于脑动脉瘤和动静脉畸形的栓塞,也可用于腹腔实质脏器的栓塞止血,但由于含有二甲基亚砜,可导致严重的血管痉挛,栓塞时需要特制导管,且在体内凝固时间短,操作难度大。因此,针对脾脏等腹腔实质脏器损伤出血的微创介入治疗目前尚无十分理想的栓塞材料。采用海藻酸钠等天然高分子生物材料装载具有治疗作用的药物以制备载药微球栓塞剂,是近年来介入栓塞材料研究的热点之一。其中以海藻酸钠为原料制备的微球栓塞剂可装载和靶向释放药物,具有安全无毒、降解可控、普适性强、方便易用的优点,目前已被广泛应用于医药研究领域。高效止血药物凝血酶是一种针对外伤出血或消化道出血的常用止血剂,可促进血液中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白,迅速形成血栓,适用于不同出血部位,特别是用于不规则伤口或创面的快速止血。但在凝血酶作用下由血液成分所形成的自体血栓质地软、强度差,易脱落或过早自溶,止血效果不稳定。根据上述情况,本课题拟将天然高分子生物材料海藻酸钠与高效止血药物凝血酶结合,制备新型复合微球介入栓塞止血剂,并对其物理学、药剂学和生物学特性进行研究,之后通过脾脏损伤出血动物模型,探索该新型栓塞材料的最佳使用方式并考察评估其栓塞止血效果。通过本课题,拟为脾脏等腹腔实质器官损伤出血的介入治疗提供高效、安全、普适、便捷且具有良好生物相容性的新型栓塞材料。主要研究内容和结果如下:1、凝血酶-海藻酸钙复合微球介入栓塞止血剂的研制根据海藻酸钠的理化性质,以及蛋白质活性药物凝血酶的药理特性,选择反应条件温和的静电液滴法成功制备出凝血酶-海藻酸钙复合微球。在本研究中,制备凝血酶-海藻酸钙复合载药微球的原料液为由生理盐水(NS)配制的10mg/ml凝血酶-3%w/v海藻酸钠混合溶液,凝胶浴溶液为30g/L Ca Cl2、5g/L Na Cl、1g/L Na H2PO4和5g/L吐温-20组成的混合液。在高压静电成球装置(YD-06)的静电场力和自身重力作用下,原料液形成的细小液滴克服针尖粘附力和液体表面张力,快速滴入凝胶浴溶液中,通过海藻酸分子结构中的羧基与凝胶浴溶液中的Ca2+发生聚电解质反应,快速形成载有凝血酶的海藻酸钙微球。最终通过设置不同的设备参数,制备出了350μm和600μm两种粒径的载药微球产品。试制实验研究结果表明,载药微球的粒径与静电场电压呈正相关,与针孔直径、针头与凝固液面距离、原料液流呈速负相关。光镜和扫描电镜结果显示,所制备的凝血酶-海藻酸钙微球粒径均匀,凝血酶在球体内部和表面散在分布,微球结构疏松,表面粗糙并有大量微孔。上述结构特征将有利于微球与血液接触后快速释放表层凝血酶,同时粗糙多孔的微球表面将有利于网罗血液中的血小板和红细胞,激活凝血,快速形成含有微球的坚实血栓。凝血酶-海藻酸钙复合载药微球的试制成功,为后续深入研究该新型材料的药剂学、物理学、生物学特性,以及评估其栓塞止血适用性打下了良好的实验基础。2、凝血酶-海藻酸钙复合微球介入栓塞止血剂的药剂学和物理学特性研究(1)载药量与包封率将所制备的凝血酶-海藻酸钙复合微球溶解于EDTA,利用紫外分光光度法检测溶液中凝血酶的浓度,并计算出微球的包封率(entrapment efficiency,EE)和载药量(drug loading,DL)。结果显示,350μm微球的EE和DL分别为72.4±8.6%和20±4.1mg/ml,600μm微球的EE和DL分别为70.5±6.1%和13±5.2mg/ml。两种不同粒径载药微球的包封率均达70%以上且无显著差异(p0.05)。由于350μm微球的粒径更小,在相同单位体积内,微球所占据的有效体积大于后者600μm微球,因此350μm微球的载药量高于600μm微球(p0.05)。(2)释药模式与凝血酶活性残余以NS作为释药介质,将定量微球投入其中并置于100rpm摇床上,环境温度4℃。按预设的多个时间点取样,再利用紫外分光光度法检测各样品溶液中的凝血酶浓度,绘制释药曲线并对载药微球的释药模式进行拟合。结果显示,0h-2h期间350μm微球中的凝血酶为快速释药相,累计释药率为34.4±4.9%,此后为缓慢释放相,192h的平均累计释药百分比可达90.23%;600μm微球则以缓释为主,192h的平均累计释药率为67.07%。350μm载药微球具有突释和缓释两种释药模式,其累积释药率也明显高于600μm载药微球。突释效应对于微球与血液成分接触后快速形成的混合血栓具有重要作用,缓释则能够持续保持靶点部位所需的药物浓度。因此,350μm凝血酶-海藻酸钙微球更加符合应用需求。参照《中国药典第二部》中的凝血酶活性检测方法,对微球所释放的凝血酶的活性残余情况进行检测。结果显示,1h、24h、72h和120h的凝血酶活性残余分别为93.78%、95.74%、90.66%和92.72%,平均活性残余93.23±2.12%。该结果提示,以海藻酸钠作为骨架基质材料,采用静电液滴法制备凝血酶-海藻酸钠微球可有效保护凝血酶的药物活性。(3)微球弹性模量及其对混合血栓强度和抗挤压能力的影响为了解凝血酶-海藻酸钙复合载药微球的物理学特性以及加入凝血酶后对微球结构的影响,采用Dimesion 3100原子力显微镜对凝血酶-海藻酸钙微球和采用相同工艺指标的空白海藻酸钙微球的弹性模量进行检测对比。结果显示,凝血酶-海藻酸钙微球为可发生塑性形变的柔软材料,其弹性模量小于相同工艺制备的空白海藻酸钙微球,表明在加入凝血酶后,对海藻酸钠与固定液中Ca2+的交联螯合产生了影响,使原本致密的微球内部结构变得更为疏松,从而引起了微球机械特性的改变。为检测加入凝血酶-海藻酸钙微球是否能增加血栓强度的影响,分别利用血栓弹力图仪(TEG)和高灵敏度的生物力学测量系统对含不同剂量微球的混合血栓进行血栓强度和血栓抗挤压能力检测。TEG结果显示,加入了微球的混合血栓其强度明显大于单纯血栓,混合血栓强度大小与所加入微球量相关;而血栓抗挤压能力检测结果则进一步证实了TEG实验结论,并确定了按照2:3的体积比将凝血酶-海藻酸钙微球与全血混合时,所形成的混合血栓抗挤压能力最强。本部分药剂学实验结果表明,采用静电液滴法制备凝血酶-海藻酸钙微球具有药物利用率高、释药模式理想、药物活性好等特性,有望实现在体外与血液快速形成微球混合血栓和血管内栓塞后不断释药以加固血栓的既定目标。物理学特性测试结果提示,凝血酶-海藻酸钙微球作为一种新型材料,与血液混合所形成的混合血栓在强度和抗挤压能力等方面均显著强于柔软易碎的单纯血栓。因此,凝血酶-海藻酸钙微球的药剂学特性以及微球所参与形成混合血栓的物理学性质均能满足有效栓塞受损靶血管的应用需求。3、凝血酶-海藻酸钙复合微球介入栓塞止血剂的生物相容性研究(1)体外细胞毒性实验根据材料细胞毒性检测的要求并结合凝血酶-海藻酸钙微球材料的临床应用特点,选择了小鼠成纤维细胞(L929)、人动脉血管内皮细胞(VECs)和人外周血红细胞(RBC)进行了间接接触(浸提液)和直接接触两种方式的细胞毒性检测实验。L929细胞毒性实验结果表明,凝血酶-海藻酸钙微球为细胞毒性I级(低细胞毒性)。凝血酶-海藻酸钙微球作为一种栓塞止血材料,实际应用时将与人动脉血管内皮细胞、红细胞等直接发生接触。VECs直接接触毒性实验结果显示,凝血酶-海藻酸钙微球与VECs共培养后,细胞存活率与正常培养基对照组无明显差异,表明无VECs细胞毒性;RBC溶血实验结果表明,凝血酶-海藻酸钙微球不引起外周血RBC发生溶血。上述结果证实,凝血酶-海藻酸钙微球作为一种血管内应用的新型栓塞材料,具有良好的细胞相容性和血液相容性。(2)动物在体实验对于新型医用材料的最终临床前评估,主要是基于动物实验。为此,我们利用C57BL/6J小鼠、SD大鼠、新西兰兔等多种动物模型,分别从潜在刺激性、全身急性毒性、遗传毒性、组织炎症反应以及体内降解速率等方面对凝血酶-海藻酸钙微球的组织相容性进行了实验评估。新西兰大白兔的背部皮肤具有高度敏感性,是皮内注射刺激试验的理想动物模型。在本研究中,将含高浓度凝血酶-海藻酸钙微球溶出物的浸提液1ml分别注射到4只雄性新西兰大白兔背部皮内后,在72h的观察期内未见局部皮肤发生任何红斑、红疹、水疱或水肿等异常反应,刺激评分为0分,与NS对照组无差异。因此,凝血酶-海藻酸钙微球对机体组织无潜在刺激性和毒性。将40只雄性C57小鼠随机分为实验组和对照组(每组各20只),实验组于腹腔内注入高浓度凝血酶-海藻酸钙微球浸提液1ml,对照组则用NS代替,以观察微球溶出物是否引起的全身急性毒性反应。为期28d的观察结果显示,实验组和NS对照组动物的一般情况均正常,未发现死亡或异常行为活动,两组动物腹腔注射后的体重增长量无差异;组织学检查结果示实验组动物的心脏、肝脏、脾脏、肺及肾脏等主要脏器无明显病理改变。凝血酶-海藻酸钙微球的遗传毒性检测采用的是骨髓微核实验。将15只雄性C57小鼠随机分为凝血酶-海藻酸钙微球浸提液实验组,环磷酰胺注射液阳性对照组和NS阴性对照组,分别按照50ml/kg,40mg/kg和50ml/kg的剂量行腹腔内注射,24h后取股骨骨髓涂片并行组织学检查。实验结果显示,经腹腔注射浸提液后,C57小鼠骨髓中的微核形成率与阴性对照(NS)无统计学差异,而环磷酰胺注射液阳性对照组的微核形成率明显高于实验组和阴性对照组。因此,凝血酶-海藻酸钙微球既不引起全身急性毒性反应,又无导致机体细胞DNA断裂和非整倍体化的遗传毒性。凝血酶-海藻酸钙微球的体内降解和组织炎症反应实验采用了18只雄性SD大鼠。将凝血酶-海藻酸钙微球植入大鼠背部皮下,于第2、4、6、8、10、12w各处死3只动物并取出植入的微球及周围组织,利用组织学方法观测植入微球的粒径变化及周围组织的炎症反应情况。结果提示,凝血酶-海藻酸钙微球在体内可逐渐被降解吸收,完全降解的时间约为植入后10w,微球在体内可引起轻到中度的慢性炎症反应,炎症反应的程度随着微球的降解吸收而逐渐减弱。上述动物在体实验提示,凝血酶-海藻酸钙微球不引起全身急性毒性反应,无遗传毒性和组织刺激性,为体内可降解材料;凝血酶-海藻酸钙微球在体内所引起的轻中度慢性炎症反应持续时间由微球的降解速率决定。综上所述,本部分体外细胞毒性实验和动物在体实验结果证实,凝血酶-海藻酸钙载药微球是一种具有良好的细胞相容性、血液相容性和组织相容性的可降解材料,符合对栓塞材料的生物安全性要求。4、凝血酶-海藻酸钙复合微球介入栓塞止血剂的应用方法探索及疗效评价(1)应用方法建立为探讨凝血酶-海藻酸钙微球所制备的混合血栓栓塞剂用于破损实质脏器介入栓塞止血的可行性、有效性和安全性,我们对微球混合血栓栓塞剂的经导管递送方式,在实质脏器损伤出血介入栓塞治疗中的应用效果以及术后可能出现的并发症情况进行了进一步研究。对比剂是心血管介入操作中必不可少的药物之一,主要用于X射线下血管或体腔的显示,增强影像观察效果,目前临床上以含碘对比剂居多。由于凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓本身在X线下不能显影,为此我们以含碘对比剂对凝血酶的活性影响为考察指标,对是否能够在制备混合血栓时加入对比剂示踪进行了相关研究。结果表明,安射力(碘佛醇)、优维显(碘普罗胺)、威视派克(碘克沙醇)和泛影葡胺四种临床常用含碘对比剂均可影响凝血酶的活性,并呈浓度依赖性,因此在介入栓塞过程中应尽量避免凝血酶-海藻酸钙微球与对比剂接触。为在保证微球中凝血酶活性的同时,解决递送示踪问题,我们发明了―三明治‖递送法,即先将对比剂充盈导管,之后将一定量的混合血栓推注入导管内,再注入对比剂。试用结果表明,该新方法不仅可以清晰示踪混合血栓栓塞剂在导管内的运动轨迹及最终的栓塞定位,而且成功将凝血酶-海藻酸钙微球与对比剂隔离,有效保护了微球中的凝血酶活性。(2)凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓介入栓塞止血可行性及疗效评价为证实凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓栓塞剂的栓塞止血作用原理和应用效果,利用兔肾损伤出血模型分别对微球混合血栓、空白海藻酸钙微球以及单纯血栓的肾实质损伤后肾动脉栓塞的止血效果进行检测,空白对照组以NS替代栓塞剂(每组8只,共24只)。实验结果表明,微球混合血栓栓塞剂递送到肾动脉后可完全阻断血流,无栓塞剂返流,从栓塞完成到受损肾实质完全止血用时短,混合血栓用量少,动物的术后1周生存率达100%;单纯自体实现完全栓塞的血栓用量大于混合血栓,由于完全止血前栓塞肾动脉的自体血栓发生自溶,损伤部位再出血,术后6小时内死亡率达50%。空白海藻酸钙微球对照组和NS空白对照组的介入栓塞止血均未成功。栓塞术后各组动物肾脏的组织学检查结果显示,凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓中可见大量纤维蛋白束包绕微球周围,且肾实质内动脉中未发现微球;栓塞靶血管的自体血栓中组织学检查仅可见散在分布的纤维蛋白细小片段;空白海藻酸钙微球栓塞组的肾动脉内栓塞部位未发现微球滞留或血栓形成,而肾实质中的动脉内可见微球堵塞血管。上述结果提示,单纯血栓或单纯微球均不能有效或可靠止血,而将两者相结合所形成的微球混合血栓却是一种高效、安全、可靠的栓塞止血剂。结合本部分的实验结论以及前期的微球释药模式和对血栓强度影响实验结果,可以认为,凝血酶-海藻酸钙微球能够有有效止血的原因主要是:在体外与血液接触并形成混合血栓时,微球在自身参与血栓形成的同时,早期突释的凝血酶可将纤维蛋白原快速转化为相互交联的纤维蛋白束,最终形成坚实的微球混合血栓。栓塞受损动脉时,微球既起到物理栓塞的作用,又可不断缓释凝血酶形成新的纤维蛋白束以加固混合血栓,使其能够在血流冲击及血管壁的挤压等各种作用力下不发生破碎或移位。为了验证凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓对大动物脾脏损伤的介入止血效果以及术后的并发症情况,我们制作了比格犬开腹脾脏损伤出血模型,并以微球混合血栓作为栓塞剂实施了8例脾动脉近端栓塞术。结果显示,凝血酶-海藻酸钙微球混合血栓栓塞剂体外制备方便快捷;采用―三明治‖法递送可清晰显示栓塞剂运动轨迹和在靶血管内的栓塞定位情况;由于微球混合血栓中不含有机溶剂,所以术中递送时既不需要特殊材料导管,亦不刺激血管引起痉挛,利用普通导管即可快速靶向递送,操作简便,无堵管或粘管,术中栓塞止血的成功率达100%。术后脾动脉造影复查结果提示,破损动脉栓塞后,侧支循环逐渐建立并供应栓塞动脉远端的脾脏组织,脾脏形态可逐渐恢复正常。混合微球血栓栓塞后未发生再出血、假性动脉瘤或脾完全梗死等需开腹处理的严重并发症,有效保留了脾脏及其功能;栓塞后动物的体温、体重等一般情况以及血液学指标与空白手术对照组动物(4例)无统计学差异。上述栓塞及术后观察结果提示,凝血酶-海藻酸钙微球及其所制备微球混合血栓栓塞剂的使用方法简单,手术操作方便,栓塞止血效果可靠,且不引起严重并发症,有望作为一种理想的介入止血栓塞材料。综上所述,本课题针对腹腔实质脏器闭合性损伤尚无理想栓塞材料的现状,成功探索了新型天然高分子生物复合栓塞止血材料凝血酶-海藻酸钙微球的制备技术方法,并对其药剂学和物理学特性,生物相容性,以及临床适用性进行了全面研究。实验结果初步证实了该新型材料具有栓塞止血迅速、效果可靠、普适性强、使用方便、生物相容性好等特征,适用于脾脏、肾脏等腹腔实质脏器闭合性损伤的介入止血治疗。该新型栓塞材料的研发和应用将有助于进一步提高实质脏器损伤出血的介入救治效果,改善预后,同时也为天然生物高分子材料的医学应用转化提供了新的研究方向和思路。


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