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《第四军医大学》 2012年
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心理应激对大鼠髁突软骨结构的影响及机理研究

黄飞  
【摘要】:应激是生物体在受到外部、内部环境以及心理-社会环境刺激时表现出的一系列全身性的非特异反应。从某种意义上来讲,机体总是处于一种应激状态,时刻都在对复杂多变的外部环境和内部环境刺激产生适应性和对抗性的反应。现代社会激烈的竞争、快速的工作节奏、逐渐增大的生活压力等时刻都在影响着人类的生理和心理,使人类长期处于一种心理应激状态。随着医学模式由单纯的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变,并伴随疾病双轴理论的提出和不断完善,心理应激在疾病发生中的作用受到日益重视,关于心理应激在疾病发生、发展和治疗中作用的研究已成为目前医学研究的热点。 目前针对心理应激对口颌系统影响的研究已经证实,心理应激可以引起口颌肌结构异常和功能紊乱,然而,口颌系统是一个统一的功能整体,口颌肌、颌骨和颞下颌关节任一环节的改变都将引起其它环节发生改变,从而影响整个系统功能的发挥。由口颌肌引发的肌-骨效应是否会对心理应激状态下颞下颌关节结构和功能产生影响?心理应激后髁突软骨形态、细胞外基质分泌以及软骨下骨的改建等会出现如何改变均有待进一步研究证实。基于以上原因,本研究拟通过建立慢性轻度不可预见性应激(chronicunpredictable mild stress, CUMS)模型,模拟人类心理应激状态,从形态学和分子生物学角度,研究心理应激对髁突软骨结构的影响及其作用机理,为研究心理因素致口颌系统疾患的发病机理及防治措施提供实验依据。 本研究共分为2个部分: 第一部分为心理应激动物模型的建立及评价。将大鼠随机分为空白对照组、心理应激组和药物对抗组;然后每个大组又再次根据取材时间点的不同分成3个亚组,即(4周、8周和12周)空白对照组、(4周、8周和12周)心理应激组和(4周、8周和12周)药物对抗组。参照文献,建立慢性轻度不可预见性心理应激模型。在应激4周、8周和12周时间点,测量大鼠体重,进行血清皮质酮(corticosterone, CORT)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)水平检测,采用旷场实验进行行为学观察。研究结果显示,心理应激组大鼠体重增长量显著减少,与同时间点的空白对照组和药物对抗组相比存在统计学差异(p<0.05);心理应激大鼠在旷场实验中移动总距离显著减少(p<0.05),中央停留时间明显增加(p<0.05);心理应激组各时间点血清中CORT和ACTH的含量与同时间点的空白对照组和药物对抗组相比显著升高(p<0.05)。结果证实,本研究所采用CUMS模型可以有效保证大鼠长期处于心理应激状态。 第二部分为心理应激对大鼠髁突软骨结构的影响及机理研究。首先,采用HE染色、扫描电镜和Micro CT方法研究心理应激后髁突软骨的组织形态学变化;然后,观察这种病理性改变是否同时伴随炎性因子的大量释放,炎性因子表达异常是否会引起与其密切相关的基质金属蛋白酶(matrixMetallo Proteinases, MMPs)和金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalprotease, TIMP)等的表达改变,MMPs的变化是否会造成细胞外基质的合成和降解代谢失衡,细胞外基质会出现怎样的变化;炎性因子是否会激活OPG/RANK/RANKL系统进而导致软骨下骨质破坏,根据上述问题我们展开了以下五个方面的研究,探讨心理应激致大鼠髁突结构改变的分子生物学机制,结果如下: 1.心理应激后大鼠髁突软骨的组织形态学观察发现,心理应激8周和12周组大鼠髁突软骨表面出现胶原纤维排列紊乱以及纤维断裂等病理性改变;HE染色和Micro CT结果证实髁突软骨出现典型的退行性病变和软骨下骨破坏,破坏程度随着应激时间的延长而加重,病变发生部位与髁突功能密切相关。 2.心理应激4周、8周和12周组髁突软骨内炎性因子白介素-1β(interleukin1β, IL-1β)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)表达水平均明显升高,显著高于同时间点的空白对照组和药物对抗组(p<0.05),并且心理应激12周组显著高于4周组(p<0.05);各时间点药物对抗组的IL-1β、IL-6和TNF-α表达显著高于同时间点的空白对照组(p<0.05)。 3.心理应激4周、8周和12周组髁突软骨内MMP-3和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平明显升高,均显著高于同时间点的空白对照组和药物对抗组(p<0.05),应激组表达随着应激时间的延长呈逐渐上升趋势(p<0.05);4周和8周时间点的空白对照组和药物对抗组相比无显著性差异(p>0.05),药物对抗12周组MMP-3的mRNA和蛋白表达均高于同时间点的空白对照组(p<0.05);TIMP-1在心理应激12周组的mRNA和蛋白表达与同时间点的空白对照组和药物对抗组相比显著升高(p<0.05)。 4.心理应激8周和12周组髁突软骨内aggrecan和collagen II的mRNA和蛋白表达均显著低于同时间点的空白对照组和药物对抗组(p<0.05);其中,心理应激12周组明显低于4周和8周组(p<0.05);同时间点的药物对抗组和空白对照组相比无显著差异(p>0.05)。 5.心理应激8周和12周组大鼠髁突软骨内骨保护素(osteoprotegerin,OPG)的mRNA水平和蛋白水平显著低于同时间点空白对照组和药物对抗组(p<0.05);心理应激8周和12周组核因子-kB受体活化因子配体(receptoractivator of NF-kB ligand, RANKL)的mRNA水平和蛋白水平以及RANKL/OPG比值均显著高于同时间点的空白对照组和药物对抗组(p<0.05),心理应激12周组显著高于心理应激4周和8周组(p<0.05)。 实验结论: 1.慢性轻度不可预见性应激模型以心理应激为主效应,减低躯体因素对研究结果的影响,使大鼠长期处于心理应激状态,是一种较为理想的心理应激动物模型。 2.心理应激引起髁突软骨发生器质性改变,而这种器质性改变可能是引起颞下颌关节疾病的病理学基础之一。 3.心理应激导致髁突软骨内炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的大量释放,进而诱导髁突软骨细胞MMP-3、MMP-9、TIMP-1的分泌和表达增加,引起大鼠髁突软骨细胞外基质中aggrecan和collagen II的降解代谢活动增强,导致软骨细胞外基质aggrecan和collagen II表达降低,随着应激时间的延长,这一作用更加显著,其可能是心理应激导致髁突软骨细胞外基质破坏的机制之一。 4.心理应激导致髁突软骨内炎性因子大量释放,激活髁突软骨内的OPG/RANK/RANKL系统,使OPG表达水平逐渐降低,RANKL表达和RANKL/OPG比值逐渐增大,进而造成髁突软骨下骨破坏,其变化趋势与心理应激导致的骨质破坏程度密切相关,其可能是心理应激导致髁突软骨下骨破坏的机制之一。 5.药物对抗能够明显减轻心理应激效果,但不能完全对抗心理应激作用,应激作用不断累积超过机体代偿能力时出现了早期组织损伤。
【学位授予单位】:第四军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R782.2

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