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TLR4在特发性炎症性肌病中的作用研究

张红鸭  
【摘要】:特发性炎症性肌病(IIM)是一组获得性自身免疫性肌肉机能障碍疾病,故又称自身免疫性肌炎。包括多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、非特异性肌炎和免疫介导的坏死性肌炎5种亚型。其共同的临床表现多有轻度到重度的肌肉无力、肌内膜炎性细胞浸润、肌酸激酶升高、肌电图异常等。目前临床治疗IIM的药物副作用大,效果有限,需要疗效更好的治疗药物的研发,那么特发性肌炎机制的研究显得更为必要和重要。 Toll样受体4(TLR4)是Toll蛋白样受体家族中最重要的成员之一,通过识别抗原相关分子模式(PAMPs)引起有效的免疫反应而参与多种炎性、自身免疫性疾病的发生。TLR4主要激活两种信号途径:MyD88依赖和不依赖,前者通过激活NF-кB促进炎性因子的释放。一些研究表明TLR4在各种自身免疫性疾病中发挥重要作用,另有研究显示TLR4基因敲除小鼠可避免某些自身免疫性疾病的发生。 然而,TLR4在特发性肌炎中的作用至今国内外研究甚少,故本课题分别研究TLR4在实验性自身免疫性肌炎(EAM)模型小鼠中和在多发性肌炎患者肌肉活检中的表达情况,观察TLR4是否参与特发性肌炎的发生发展过程。希望通过此研究为临床有效的新药开发提供思路。 目的: 研究TLR4、MyD88、NF-κB在实验性自身免疫性肌炎小鼠(EAM)和多发性肌炎患者肌肉活检中的表达情况,探讨TLR4在特发性肌炎发病中的可能作用。 方法: 实验一:将30只雌性BALB/c小鼠随机分为5组(n=6):第1组为正常对照组,其它4组分别为肌炎模型1、2、3、4周处理组,后4组均应用肌球蛋白诱导实验性自身免疫性肌炎模型(EAM)。采用免疫组织化学方法检测各组小鼠肌肉中TLR4的表达情况。采用实时荧光定量PCR方法检测各组小鼠肌肉、淋巴结及脾脏中TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达水平。 实验二:将西京医院神经内科2009.4~2011.5收集的根据ENMC诊断标准确诊为多发性肌炎的17例患者肌肉活检标本作为PM组(n=17),7例非特发性肌炎表现且组织学正常的患者肌肉活检标本作为对照组(n=7)。采用免疫组织化学方法检测各组TLR4的表达情况。采用实时荧光定量PCR方法检测各组TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达水平。 结果: 实验一:(1)与正常小鼠相比,EAM1-4周各组小鼠肌肉中TLR4表达均不同程度上调(P0.01)。(2)与正常小鼠相比,肌炎各组小鼠肌肉及淋巴结中TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达均有不同程度上调(P0.01),其中2周组升高最为显著(P0.01)。(3)各组肌肉及淋巴结中TLR4mRNA表达水平与MyD88mRNA、NF-κB mRNA表达水平均呈正相关(P0.01),MyD88mRNA表达水平与NF-κB mRNA表达水平呈正相关(P0.01)。(4)EAM各组小鼠脾脏TLR4mRNA的表达均低于正常对照组(P0.01);2周组脾脏中MyD88mRNA、NF-κB mRNA的表达水平均明显低于正常对照组(P0.01); MyD88mRNA与NF-κB mRNA呈现正相关(P0.01)。 实验二:(1)免疫组化结果显示:PM肌肉活检标本中TLR4表达较正常对照组上调,有统计学差异(P0.01)。(2)RT-PCR结果显示:PM肌肉活检标本中TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达较正常对照组上调,有统计学差异(P0.01)。(3)TLR4mRNA表达水平与MyD88mRNA、NF-κBmRNA表达水平均呈正相关(P0.01), MyD88mRNA表达水平与NF-κBmRNA表达水平呈正相关(P0.01)。 结论: (1)TLR4在特发性肌炎肌肉及淋巴结中高表达,且与炎症程度正相关。 (2)本课题两部分实验结果均提示:TLR4参与特发性肌炎的发生发展。 (3)TLR4可能通过MyD88依赖型信号途径在特发性肌炎中发挥作用,并通过激活NF-κB促进炎性因子释放。


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