收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

促红细胞生成素衍生肽抑制小鼠糖尿病心肌病损伤的作用研究

林晨  
【摘要】:研究背景糖尿病是一种代谢紊乱性疾病,具有高发病率、高致残率、高致死率的特点。心血管系统并发症是糖尿病患者的主要并发症,并且是其主要致死原因。心血管系统并发症的严重危害及其带来的巨额医疗费用已经成为全球性公共卫生难题。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)主要由肾脏合成,是一种能够刺激骨髓造血的糖蛋白。研究发现,除促进造血作用外,EPO还可对心脏、神经、肾脏等多组织器官发挥保护作用。然而,EPO发挥组织保护作用所需要的临床剂量较大,而其本身具有促红细胞生成的作用,因而增加了促血栓形成、中风、高血压等副作用的风险,从而限制了EPO的临床应用。促红细胞生成素衍生肽(Helix B Surface Peptide,HBSP)是促红细胞生成素的衍生物,亦即螺旋B表面肽。它是由EPO的B螺旋亲水性表面的11个氨基酸残基组成的线性小分子多肽。研究发现,HBSP可与“组织修复受体”,即EPOR-βCR相结合而发挥组织保护作用,并且不会促进红细胞生成。近年研究发现,HBSP在脑神经、视网膜、肾脏、心肌等组织中有保护作用。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)广泛存在于真核生物中,参与自噬、细胞能量代谢等多种生物学活动。研究表明,HBSP可以通过激活AMPK,上调自噬从而保护小鼠肾脏缺血/再灌注损伤。然而,HBSP在1型糖尿病导致的心肌损伤中的作用和机制目前尚不明确。最近研究发现,在STZ诱导的1型糖尿病引起的小鼠糖尿病心肌病模型中,可观察到心肌自噬相关蛋白表达水平的下调,提示心肌自噬的下调可能参与高血糖导致的心肌损伤。目前尚无研究表明HBSP对高血糖时心肌自噬变化的影响。因此,我们想探究如下问题:(1)HBSP对于1型糖尿病导致的心肌损伤是否具有保护作用?(2)该作用是否与AMPK依赖的自噬上调有关?研究目的观察HBSP对1型糖尿病诱导的糖尿病心肌病小鼠的心功能、心肌细胞凋亡、心肌间质纤维化、心肌超微结构、心肌自噬等的影响,并且观察HBSP对高糖培养心肌细胞的细胞凋亡、线粒体膜电位、细胞自噬水平的影响,并进一步探讨HBSP是否通过AMPK依赖的自噬激活而减轻糖尿病心肌病损伤。从而为糖尿病心肌病的临床防治提供新的思路。研究方法采用腹腔注射STZ的方法构建小鼠1型糖尿病模型,并在此基础上构建糖尿病心肌病模型。小动物超声检测心功能、ELISA法检测小鼠心肌炎症因子TNF-ɑ、IL-6的表达、透射电镜观察心肌超微结构、天狼星红检测心肌间质纤维化,通过LC3免疫荧光和western blot法检测各组小鼠心肌组织中自噬相关蛋白的表达水平。以33mmol/L的高浓度葡萄糖培养H9C2心肌细胞48小时,经HBSP(100n M)、自噬抑制剂3-MA(10m M)、自噬激活剂Rapamycin(Rapa,100n M)和AMPK抑制剂compound c(CC,10m M)分组干预后,采用TUNEL法检测细胞凋亡、JC-1染色检测细胞线粒体膜电位、透射电镜观察细胞自噬体,western blot法检测LC3Ⅱ/Ⅰ、p62等自噬标志蛋白以及AMPK和m TOR的磷酸化水平。研究结果(1)糖尿病心肌病小鼠心功能减退、心肌细胞凋亡增加、心肌组织TNF-ɑ和IL-6的表达增加、心肌超微结构受损、心肌间质纤维化程度增加、心肌组织自噬相关蛋白Beclin1、LC3Ⅱ/Ⅰ比值下降、p62表达增加。而HBSP可部分逆转上述改变(P0.05)。(2)与低糖组相比,高糖培养的H9C2心肌细胞凋亡比例明显增加、线粒体膜电位水平明显下降,LC3Ⅱ/Ⅰ比值下降、p62表达增加,AMPK磷酸化减少、m TOR磷酸化增加(P0.05)。(3)HBSP可以减轻高糖导致的H9C2心肌细胞的凋亡比例、提高线粒体膜电位,降低高糖导致的p62的上调和m TOR磷酸化的增加,增加LC3Ⅱ/Ⅰ的比值和AMPK的磷酸化(P0.05)。(4)自噬抑制剂3-MA可部分抵消HBSP的细胞保护作用,而自噬激动剂Rapamycin对高糖培养导致的细胞损伤具有保护作用(P0.05);AMPK抑制剂CC可部分抵消HBSP的细胞保护作用,并且下调自噬相关蛋白的表达(P0.05)。结论HBSP可抑制小鼠糖尿病心肌病损伤,改善心功能。其机制可能与AMPK依赖的自噬上调有关。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 陈力平,张澈;糖尿病心肌病[J];中国厂矿医学;2001年01期
2 余国膺;糖尿病心肌病:一种特异的表型[J];中国慢性病预防与控制;2005年01期
3 任骏;糖尿病心肌病的基础与临床研究现状[J];心血管病学进展;2001年05期
4 李伟 ,吴智勇;糖尿病心肌病的研究进展[J];海南医学;2002年04期
5 张风雷,玄军华,崔良民;肿瘤坏死因子-α与糖尿病心肌病关系的研究[J];济宁医学院学报;2003年03期
6 安潍洲,龚敏,董砚虎;糖尿病心肌病发病机理的研究进展[J];辽宁实用糖尿病杂志;2004年03期
7 王先银,李树森,廖明松;糖尿病心肌病的防治研究进展[J];西南国防医药;2004年04期
8 李长江,胡燕燕;糖尿病心肌病的研究进展[J];国外医学.心血管疾病分册;2004年04期
9 龚明,肖谦;过氧化物酶体增殖物激活受体α与糖尿病心肌病[J];国外医学.内分泌学分册;2004年06期
10 曾琳琳,张晓刚;糖尿病心肌病发病机制的研究[J];国外医学.心血管疾病分册;2005年05期
11 王先银,李树森,廖明松;糖尿病心肌病的研究进展[J];西部医学;2005年06期
12 马勋龙;黄昶荃;;瘦素与2型糖尿病心肌病变[J];国外医学(老年医学分册);2005年05期
13 温晨东;李兴;;细胞因子与糖尿病心肌病变[J];医学综述;2006年01期
14 郑辉;于德民;;糖尿病心肌病的发病机制和诊断[J];国际内分泌代谢杂志;2006年02期
15 陈红梅;余细勇;;糖尿病心肌病变的研究进展[J];国际内分泌代谢杂志;2006年S1期
16 李洁;刘乃丰;;糖尿病心肌病发病机制的研究进展[J];现代医学;2006年04期
17 代国蓉;;糖尿病心肌病6例护理体会[J];现代临床医学;2006年06期
18 耿静;宋敏;葛志明;;糖尿病心肌病的研究进展[J];中国心血管病研究杂志;2007年06期
19 薛秀琴;张瑞娟;;锌和糖尿病心肌病[J];国外医学(医学地理分册);2007年02期
20 李晓岚;王敏哲;张蕾;;糖尿病心肌病临床特点分析[J];新疆医学;2007年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 白淑芝;孙健;张宁;李宏霞;侯俊青;孔凡娟;徐长庆;;钙敏感受体在糖尿病心肌病发生中的作用[A];第八届海峡两岸心血管科学研讨会论文集[C];2011年
2 崔金涛;许祖建;;糖尿病心肌病的研究近况[A];第七次中国中西医结合糖尿病学术会议论文汇编[C];2004年
3 吴涛;胡申江;;结缔组织生长因子在糖尿病心肌病中作用的研究进展[A];2004年浙江省心血管病学学术年会论文汇编[C];2004年
4 黄静;倪青;;糖尿病心肌病的中西医研究进展[A];5TH全国中西医结合内分泌代谢病学术大会暨糖尿病论坛论文集[C];2012年
5 张薇;钟明;张运;;糖尿病心肌病心肌损伤机制研究进展[A];中华医学会第十一次全国心血管病学术会议专题报告汇编[C];2009年
6 王东;周丽诺;;糖尿病心肌病大鼠的心肌基因表达谱分析及意义[A];2006年中华医学会糖尿病分会第十次全国糖尿病学术会议论文集[C];2006年
7 刘冬戈;乔旭柏;杜俊;杨重庆;方芳;马正中;陈曼丽;钱贻简;;糖尿病心肌病的病理组织学观察[A];中华医学会病理学分会2007年学术年会暨第九届全国病理大会论文汇编[C];2007年
8 张冉;江力勤;赵圣刚;陈善浆;叶先才;;新西兰大白兔糖尿病心肌病模型的建立[A];2012年浙江省内科学年会论文集[C];2012年
9 廖明松;王先银;邓旦;陈重;梁燕;赖小今;;糖尿病心肌病左室功能的多普勒组织成像评价实验研究[A];2013中国西部声学学术交流会论文集(下)[C];2013年
10 夏国莲;马伟斌;江荣林;雷澍;王灵聪;吴建浓;黄立权;吴艳春;智屹惠;朱美飞;;内质网应激蛋白在糖尿病心肌病大鼠表达的变化[A];第三届全国中西医结合重症医学学术会议论文汇编[C];2013年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王佳兴;Pink1/Parkin介导的线粒体自噬在糖尿病心肌病中的作用[D];第四军医大学;2015年
2 柏丹娜;Inpp5f在糖尿病心肌病变中的作用及其机制研究[D];第四军医大学;2015年
3 肖凤英;崔金涛学术思想与临床经验总结及益气养阴法治疗糖尿病心肌病临床与实验研究[D];湖北中医药大学;2015年
4 李建涛;Peli1蛋白在糖尿病心肌病中的作用及其机制研究[D];南京医科大学;2014年
5 相田园;中药有效组分配伍调控p38MAPK通路改善糖尿病心肌病的机理研究[D];中国中医科学院;2016年
6 瞿华;1,25(OH)_2D_3对PARP1/SIRT1/mTOR通路介导的糖尿病心肌病的保护作用研究[D];重庆医科大学;2016年
7 郑文成;卡维地洛对糖尿病心肌病的心肌保护作用及其机制研究[D];河北医科大学;2017年
8 魏慧丽;1,25-二羟维生素D3通过β-catenin/TCF4/GSK-3β/mTOR通路介导自噬干预糖尿病心肌病研究[D];重庆医科大学;2017年
9 丛丽;心肌胃促胰酶与糖尿病心肌病变关系的研究[D];复旦大学;2004年
10 张楠;骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病心肌病的研究[D];浙江大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 林晨;促红细胞生成素衍生肽抑制小鼠糖尿病心肌病损伤的作用研究[D];第四军医大学;2017年
2 张国勇;动力相关蛋白1对高糖导致的心肌损伤的保护作用研究及其新机制:激活线粒体自噬[D];第四军医大学;2017年
3 秦瑞婕;内质网应激在糖尿病心肌病中的分子机制及蛋白质组学研究[D];山东大学;2015年
4 王岩飞;基于ERS介导的凋亡信号通路探讨中药治疗糖尿病心肌病的机制[D];北京中医药大学;2016年
5 黄玉妹;糖心康治疗气阴两虚兼络脉瘀阻型糖尿病心肌病的临床研究[D];黑龙江中医药大学;2016年
6 荆哲;MICU1下调介导的线粒体钙摄取障碍在糖尿病心肌病发生中的作用及机制[D];第四军医大学;2016年
7 周鹏飞;Corin介导的pro-ANP活化途径与糖尿病心肌病关系的实验研究[D];天津医科大学;2016年
8 胡亚会;Corin在糖尿病心肌病发病机制中的作用[D];天津医科大学;2016年
9 陶剑;肝X受体激动剂T0901317对糖尿病心肌病大鼠心肌细胞炎症及凋亡的影响[D];南昌大学;2016年
10 孟哲颖;MiR-182靶向基因Rac1调控糖尿病心肌病变的研究[D];上海交通大学;2015年
中国重要报纸全文数据库 前3条
1 记者 白毅;灯盏花素为糖尿病心肌病治疗辟新径[N];中国医药报;2009年
2 记者 应洪舒;糖尿病心肌病中氧自由基作用新研究[N];中国医药报;2006年
3 生命学院;俞立课题组在《科学》发文揭示自噬调控的重要机制[N];新清华;2012年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978