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《军事科学院》 2019年
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盐酸羟哌吡酮(YL-0919)快速抗抑郁作用及可能机制研究

孙立君  
【摘要】:目前临床使用的一线抗抑郁药物[如选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂类,SSRIs]多存在起效延迟(4-6周)、有效率不高(50-70%)、导致性功能障碍和认知损伤等缺陷。盐酸羟哌吡酮(hypidone hydrochloride,代号YL-0919)是我所自主研发的全新结构抗抑郁小分子化合物,目前已经获得中、美、日、欧等多国专利,并取得我国1.1类新药I-III期临床批件(目前处于Ⅱ期临床阶段)。实验室前期研究结果显示,YL-0919是强效的5-HT重摄取抑制剂(SSRI)、5-HT_(1A)受体部分激动和5-HT_6受体全激动剂,在多种动物模型上均具有抗抑郁和抗焦虑的作用,同时可以增强小鼠的认知行为,且无性功能障碍等不良反应。有趣的是,前期发现灌胃给药YL-0919比临床一线药物氟西汀可更快地增强大鼠海马的长时程突触增强(LTP),且单次给药1小时后即可增加大鼠内侧前额皮层(mPFC)谷氨酸能锥体神经元的放电频率,而氟西汀却无此作用。由此我们推测YL-0919可能具有快速的抗抑郁样作用,本研究旨在探索YL-0919快速的抗抑郁样作用及其相关的作用机制。目的研究盐酸羟哌吡酮(YL-0919)快速抗抑郁样作用及探索其可能的相关作用机制。方法分别采用高频电磁辐射致小鼠抑郁模型和大鼠慢性不可预知性应激模型,利用蔗糖偏嗜度、新奇抑制摄食实验和新物体识别实验研究YL-0919对啮齿类动物抑郁样行为和认知损伤行为的影响和作用时程,进一步采用皮质酮和促肾上腺皮质激素(ACTH)试剂盒(ELISA)检测YL-0919对慢性应激导致的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进的快速改善作用。在药物发挥快速抗抑郁作用时,采用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测了药物YL-0919对慢性应激程序导致的大鼠前额皮层区突触相关蛋白(突触后密度蛋白,PSD-95;突触素蛋白1,Synapsin1;谷氨酸受体1,GluR1)、脑源性神经营养因子(BDNF)、磷酸化cAMP反应结合元件蛋白(pCREB)以及磷酸化雷帕霉素靶蛋白(pmTOR)蛋白表达的影响。同时采用高尔基染色法(Golgi staining)对大鼠脑组织进行染色切片,检测PFC区锥体神经元的树突复杂性,包括树突分枝数和树突长度。在离体细胞水平,利用原代培养的前额皮层神经元,采用q-PCR技术检测5-HT转运蛋白(Sert)和5-HT_6受体蛋白基因在神经元上的表达情况;同时采用Western blot和免疫荧光染色两种方法,检测5-HT_(1A)受体的表达。进一步分别采用MAP-2抗体荧光染色和AAV-eGFP病毒转染,检测原代培养神经元加入YL-0919孵育24h和48h对神经元树突分枝数和树突棘密度的影响。结果(1)在高频电磁辐射致小鼠抑郁模型中:高频电磁辐射(频率3GHz,SAR值4 w/kg)每天暴露4h,连续暴露7天,可导致小鼠抑郁样、焦虑样行为和认知损伤行为;伴随灌胃给药YL-0919(2.5 mg/kg,1次/天)可显著改善高频电磁辐射导致的小鼠情绪-认知样行为损伤,并且阻止了高频电磁辐射导致的小鼠海马齿状回区Brdu标记的阳性细胞数目的减少;进一步研究结果发现,电磁辐射后再给药YL-0919(2.5 mg/kg,1次/天)3天,可快速逆转小鼠的抑郁样行为,表现为蔗糖偏嗜度的显著增加。(2)在大鼠慢性不可预知性应激模型中,YL-0919(1.25、2.5 mg/kg,1次/天)灌胃给药可快速逆转慢性应激导致的大鼠抑郁样行为(表现为给药4天显著升高蔗糖偏嗜度;给药6天缩短新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期),并且快速逆转慢性应激导致的大鼠学习记忆功能损伤(表现为给药8天增加新物体识别实验中识别指数),而临床一线药物氟西汀则需要约三周(表现为给药20天,蔗糖偏嗜度升高;给药22天,摄食潜伏期缩短),且对认知损伤行为没有任何改善作用(给药21天)。(3)YL-0919给药7天可显著逆转慢性应激导致的大鼠HPA轴功能亢进,表现为显著逆转应激诱导的血清中皮质酮和ACTH表达含量的下降。(4)在动物整体水平:YL-0919在给药5天可显著逆转慢性应激导致的大鼠前额皮层BDNF-mTOR信号通路蛋白降低,表现为突触相关蛋白(PSD-95、Synapsin1、GluR1)以及BDNF、pCREB/CREB、pmTOR/mTOR蛋白的升高;此外,YL-0919给药5天可显著增加大鼠前额皮层区锥体神经元树突分枝数和长度。(5)在离体细胞水平:YL-0919作用靶点Sert蛋白和5-HT_6受体基因在原代培养的前额皮层神经元中均有中、高丰度的表达;同时在原代前额皮层神经元的蛋白提取物和神经元免疫荧光形态学中,也检测到了5-HT_(1A)受体蛋白的表达;进一步结果显示,原代培养前额皮层神经元加入YL-0919(3μM/L)孵育48h,可显著增加锥体神经元的树突分枝数、树突长度和树突棘密度,而加入氟西汀(1μM/L)孵育48h的神经元却未表达出此效应。结论相较于临床一线抗抑郁药物氟西汀(SSRIs),盐酸羟哌吡酮(YL-0919)具有快速的抗抑郁、增强认知作用,同时可增加前额皮层锥体神经元的树突复杂性,而增强前额皮层BDNF-mTOR信号通路可能是其快速起效的重要机制。
【学位授予单位】:军事科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R96

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