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《中国人民解放军军事医学科学院》 2011年
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LJQ抗糖尿病活性部位的筛选和评价

徐智宇  
【摘要】:糖尿病是由于胰岛素缺乏或抵抗所致的长期高血糖综合症,严重的高血糖可引起急性代谢综合征和微血管、大血管病变等严重的并发症。目前全世界糖尿病发病率已达到2.8 %,即有1.7亿人罹患。据WHO报道,糖尿病在我国的发病率已达到2 %,并呈逐年上升之势,我国已成为世界上糖尿病患病人数最多的三个国家之一。糖尿病对公共卫生事业的危害越来越引起人们的重视。 目前临床有很多化学药物治疗糖尿病,但多数化学药物靶标的特异性较差,可能会导致水肿、体脂增多和心血管系统功能损害等不良反应。研究表明,中药有降糖、降压、调脂等作用,对血管危险因素也有干预作用,且中药副作用相对较小,适于长期治疗使用。因此,应用中药的整体观念,发挥多环节、多靶点的作用治疗糖尿病这个多系统的症候群,会收到良好的疗效。灵菊七(LJQ)是菊科菊三七属的新种植物,该种植物具有清热止咳、舒筋活血等功效,民间以叶、茎冲茶煮水服用,对治疗糖尿病具有一定的作用。 为进一步对LJQ进行全面的药效学筛选评价并深入研究其作用特点,本课题首先应用肾上腺素和葡萄糖两种急性高血糖小鼠模型对LJQ进行了初步筛选评价,并在此基础上观察了LJQ对饮食诱导复合链脲佐菌素(STZ)的2型糖尿病大鼠以及db/db自发性糖尿病小鼠糖脂代谢紊乱的干预作用以及对摄食量、肥胖和免疫系统的影响,为LJQ作为治疗糖尿病的新药研发提供实验依据。 一、LJQ及其提取组分对急性高血糖小鼠的作用采用肾上腺素150μg·kg-1腹腔注射建立肾上腺素性急性高血糖小鼠模型,观察LJQ及LJQ提取组分A、B、C、D预防性给药7天对造模后0.5-2.0 h小鼠血糖水平的影响。结果显示,模型组小鼠在造模后0.5-2.0 h血糖水平明显升高,LJQ可不同程度降低肾上腺素所致的小鼠血糖升高,LJQ提取组分中LJQ-C有较好的作用。采用葡萄糖2 g·kg-1腹腔注射建立葡萄糖性急性高血糖小鼠模型,观察LJQ预防性给药7天对小鼠造模后0.5-2.0 h血糖水平的影响。研究结果显示,模型组小鼠在造模后0.5-2.0 h血糖水平显著升高,LJQ给药7天在造模后0.5-2.0 h均表现出明显的降血糖作用。对正常ICR小鼠灌胃给予LJQ 6天能明显提高小鼠空腹胰岛素水平。上述结果表明,LJQ及其组分LJQ-C具有降低肾上腺素及葡萄糖所致急性高血糖小鼠血糖的作用,LJQ可能具有刺激胰岛素分泌的作用。 二、LJQ对饮食诱导复合STZ的糖尿病大鼠的作用采用高热量饲料对Wistar大鼠饮食诱导5周,随后腹腔注射STZ建立2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,随后给药9周对LJQ进行药效学评价。期间动态监测体重、摄水量,空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。给药结束后考察内脏脂肪重量(VFM)和内脏脂肪系数(VFC %),以及检测神经肽Y(NPY)、谷丙转氨酶(ALT)和尿素氮(BUN),并进行免疫学实验。 1. LJQ对T2DM大鼠肥胖和糖脂代谢的影响T2DM大鼠下丘脑主要促食欲激素NPY和摄水量均显著增高,出现食欲亢进;同时VFM和VFC %也显著增加,呈现出严重的腹型肥胖。LJQ 20、30 g·kg-1可明显降低NPY、VFM和VFC %,抑制食欲并改善腹型肥胖。模型组大鼠形成了以高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗为特点的糖代谢紊乱,给予LJQ可持续稳定的降低FBG、FINS和HOMA-IR。在脂代谢方面,模型组TC、TG和LDL-C也不同程度的升高,3个剂量的LJQ对各项血脂指标也发挥了改善作用。上述结果表明,LJQ具有改善饮食诱导复合STZ所致T2DM模型大鼠腹型肥胖、调节糖脂代谢的作用。 2. LJQ对T2DM大鼠肝肾功能和免疫功能的影响模型组大鼠的ALT和BUN均明显升高,呈现出肝肾功能损害。LJQ 10、20 g·kg-1给药9周可明显降低ALT和BUN,表明LJQ对肝肾功能损害具有改善作用。模型组大鼠LPS诱导的脾细胞增殖反应明显降低,LJQ 10、20、30 g.kg-1对LPS诱导的脾细胞增殖反应均具有明显的促进作用,提高体液免疫能力。此外,LJQ对T2DM大鼠外周血CD4+CD8-和CD4-CD8+ T细胞百分率降低也具有增强作用。结果表明,LJQ对T2DM大鼠肝肾功能损害具有保护作用,且具有改善T2DM大鼠免疫功能的作用。 三、LJQ对db/db糖尿病小鼠的作用本研究以自发性糖尿病db/db小鼠为动物模型,选择FBG高于11.1 mM的动物纳入实验组,连续给药8周。观察LJQ对体重、摄食量和摄水量,以及肥胖和糖脂代谢的影响,并观察了其对免疫学功能的影响。 1. LJQ对db/db小鼠肥胖和糖脂代谢的影响本课题研究发现,在8周的给药周期内,模型组小鼠摄食量和摄水量均显著增加,给予LJQ可明显降低摄食量,抑制食欲,但对摄水量无明显影响。此外,db/db小鼠的体重、VFM和VFC %也明显升高,同时呈现出整体型肥胖和腹型肥胖。LJQ 30 g·kg-1可以显著降低VFC %,改善腹型肥胖。db/db小鼠由于存在瘦素抵抗和胰岛素抵抗,FBG、TC、TG和LDL-C亦呈现出持续稳定的升高。灌胃给予LJQ 15、30、40 g·kg-1可显著降低FBG、TC、和LDL-C,改善糖脂代谢紊乱。结果表明,LJQ对遗传型糖尿病模型db/db小鼠腹型肥胖和糖脂代谢均具有明显改善作用。 2. LJQ对db/db小鼠免疫功能的影响研究结果显示,模型组小鼠ConA和LPS诱导的脾细胞增殖反应均明显降低,给予LJQ可对ConA和LPS诱导的脾细胞增殖反应的下降具有明显的增强作用。模型组小鼠外周血CD4+/CD8+ T细胞的比值显著降低,LJQ 15、30 g·kg-1可显著升高CD4+/CD8+ T细胞比值,并基本达到对照组的水平。本研究结果表明,LJQ可同时增强db/db小鼠细胞免疫能力和体液免疫能力。 通过以上研究,本论文主要得出以下结论: 1. LJQ对肾上腺素或葡萄糖所致的小鼠血糖升高具有明显改善作用,并可提高整体动物的空腹胰岛素水平,其中LJQ-C组分可能具有更好的作用。 2. LJQ对饮食诱导复合STZ的糖尿病大鼠的食欲亢进、肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等内分泌系统的紊乱具有显著的改善和调节作用。其中,对脂代谢紊乱的调节作用尤其明显。对T2DM大鼠LPS诱导的脾细胞的增殖能力降低的也具有明显的增强作用。 3. LJQ对db/db自发性糖尿病小鼠的食欲亢进、肥胖以及糖脂代谢紊乱等内分泌系统的紊乱亦发挥了明显的改善和调节作用;此外对db/db小鼠Con A和LPS诱导的脾细胞的增殖能力降低以及外周血CD4+/CD8+ T细胞比值均发挥了明显的增强作用。 4. LJQ提取物具有改善食欲和腹型肥胖并显著降低血糖、血脂水平的作用,且对糖尿病模型动物的内分泌及免疫功能紊乱具有一定的调节和改善作用,具有作为治疗糖尿病新药进行进一步研究开发的前景。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R587.1

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