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《中国人民解放军军事医学科学院》 2004年
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基于CD4立体构型设计的小分子免疫抑制剂的生物学评价

张静蕊  
【摘要】:国外在八十多年前已开始研究免疫抑制剂,但因为特异性差,有明显副作用, 所以临床效果不甚理想。李松教授根据CD4的立体构型,运用计算机辅助设计 方法,获得了一些小分子非肽类免疫抑制剂,可以特异性阻断CD4与MHC-Ⅱ 类分子β2的结合,但其体内外生物学效应还有待进一步研究。 本研究先从李松教授提供的51种小分子有机化合物中,初步筛选出3种具 有特异性免疫抑制作用的小分子有机化合物,继而分别在细胞水平、分子水平和 基因水平上探讨它们的作用机理,为临床上防治移植排斥反应和自身免疫性疾病 提供有效手段。 一.有免疫抑制作用的化合物的确定 应用MTT法和3H-TdR掺入法,分别通过细胞系和人外周血,观察这51种 化合物对混合淋巴细胞培养的影响,初步评价它们是否具有免疫抑制作用。结果 70%的化合物具有免疫抑制作用,从中挑选3种具有明显免疫抑制作用的化合物 D2、 J2和N2,对其作用机理进行进一步研究。 二.小分子免疫抑制剂的作用机理研究 1. 对细胞黏附作用的影响 利用肖鹤博士建立的HEK293/CD4细胞(表达CD4膜蛋白,并含有绿色荧 光蛋白)和本室现有的高表达MHC-Ⅱ类分子的细胞--Daudi细胞(用红色荧 光染料染色),使这两种细胞相互作用,在体外模拟CD4与MHC-Ⅱ类分子的相 互作用,结果3种小分子化合物可以明显抑制两种细胞间的黏附。 2. 对细胞因子产生的影响 CD4+T细胞受到刺激后活化,产生IL-2和IFN-γ等细胞因子,鉴于此, 用PMA和ionomycin刺激人PBMC活化,使其产生IL-2和IFN-γ,经流式细 硕士论文 中文摘要 胞仪分析表明,3种小分子化合物普遍抑制了几一2的产生,而对正N一Y的产生 影响不大。 3.对NF沪汀核因子表达的影响 T细胞激活后,IL一2转录升高,而几一2增强子含有多个N下一AT结合位点, 提示NF一AT的表达与IL一2的表达呈正相关。为了进一步证明T细胞激活,将人 PBMC用PMA和ionomyCin刺激的同时加入3种小分子化合物,将提取到的核 蛋白与合成的NF一AT探针结合,进行凝胶阻滞电泳分析,检测小分子化合物对 NF一AT核因子的影响,结果它们对NF一AT核因子的表达有不同程度的抑制。 本文的研究初步表明,基于CD4立体构型设计的小分子免疫抑制剂具有一 定的免疫抑制作用,有可能为临床上防治移植排斥反应和自身免疫性疾病提供新 型治疗手段。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R392

【共引文献】
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