收藏本站
《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

基于脂肪酸合成酶结构的减肥药物的设计、合成和筛选

王晓奎  
【摘要】:脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)是脂肪酸合成过程中的关键酶,是近来发现的一个新的治疗肥胖症的靶标。研究表明,抑制FAS可以通过特异性调节,控制肥胖者失衡的食欲、增加外周组织能量耗散最终实现减肥作用,而且能避免心血管系统等的不良反应。 本课题通过同源模建方法构建了人FAS酶的酮脂酰合成功能域(KS)的三维结构。并将其与已知小分子底物C75进行了分子对接,通过对其结合位点的分析,设计并合成四大类八个母核的全新化合物83个。并通过分子对接方法对其进行了初步的活性预测。化合物的结构都经过~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS和元素分析等确证。 完成了化合物的体外抑酶活性实验,结果表明有26个化合物在60μmol浓度下的抑酶活性强于阳性化合物C75,并有14个化合物的IC50值小于阳性对照。通过进一步的MTT法细胞毒性实验评价,优选出毒性较小、治疗指数(TC50/IC50)大于阳性对照的PHS10A、PHS10B、PMN11A、PMN11B、ME13A、S6、S8等七个化合物进行下一步的研究。其中,优选化合物S8的体内实验表明:它能有效地抑制体内脂肪酸的生物合成;显著地降低BALBc和DIO小鼠的体重、摄食量和下丘脑NPY的含量:S8还能显著的降低小鼠的体脂指数及血糖和胰岛素的水平。提示它具有进一步开发的潜力。 构效关系分析表明化合物预测的抑酶活性与实测值有较好的一致性。说明运用基于受体三维结构的计算机辅助技术,可以使药物设计更加理性化,减少盲目性,提高药物研究的效率。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R914

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前6条
1 张乾勇;PPAR的结构与功能及其生物学作用[J];国外医学(卫生学分册);2000年05期
2 何天培;肥胖研究的新发现——增食因子[J];生理科学进展;2000年01期
3 郭传,崔念辉,俞光岩,刘鼎新,孟书聪,宋青;变蓝菌素对口腔鳞癌组织内源性脂肪酸合成活性的影响[J];肿瘤学杂志;2001年03期
4 郑和昕;肿瘤坏死因子α及其受体与胰岛素抵抗[J];医学综述;2000年08期
5 郑和昕;β_3肾上腺素能受体及其基因的研究进展[J];医学综述;2000年11期
6 傅茂,李秀钧;神经肽Y在物质代谢和神经内分泌调节中作用[J];中华内分泌代谢杂志;1999年04期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 查金顺,张英,王嫱,张桂仙,崔党珍,舒娜翎;2型糖尿病血浆神经肽Y与神经降压素的研究[J];标记免疫分析与临床;2001年03期
2 张杰涛,穆琳,陈亭云,张杰敏;脂肪激素和脂肪因子[J];滨州医学院学报;2004年06期
3 陶妍;吴高峰;杨建成;冯颖;胡建民;;PPAR-α在酒精性脂肪肝发生中的作用研究进展[J];动物医学进展;2012年02期
4 杨彩梅,陈安国,刘金松;动物采食量调控的新因子——增食因子[J];饲料工业;2002年04期
5 曹德瑞;邹晓庭;;摄食调控的神经内分泌机制研究进展[J];饲料工业;2007年20期
6 王东红;魏敬军;俞平;;高脂血症者血清TG与leptin及相关因子含量的相关性[J];放射免疫学杂志;2007年02期
7 蔡玲燕;刘菲;;PPARγ对肝纤维化中肝星状细胞相关信号通路的影响[J];国际内科学杂志;2009年07期
8 张文旭;李文立;;过氧化物酶体增殖剂激活受体γ的结构特征和生物学功能[J];动物营养学报;2012年09期
9 安广权;赵雪莲;高英超;王贵英;于跃明;;糖预处理法对大肠癌患者术后胰岛素抵抗和血清肿瘤坏死因子受体的影响[J];河北医药;2008年05期
10 王婷;崔旭妍;袁海平;赵影;;过氧化物酶体增殖物激活受体与脂代谢[J];河南医学研究;2008年03期
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 杜瑞平;t10,c12-CLA对猪皮下和背最长肌脂肪沉积的差异性调控机理研究[D];内蒙古农业大学;2010年
2 陈秋平;油茶蒲减肥降脂功能因子研究[D];浙江大学;2011年
3 侯君;CART对2型糖尿病大鼠下丘脑及胰岛β细胞的作用及机制研究[D];第三军医大学;2011年
4 张缨;有氧运动对糖尿病大鼠血、脑调节肽的影响[D];北京体育大学;2001年
5 裴剑浩;吡格列酮对NOD鼠糖尿病的预防作用与机理探讨[D];中南大学;2003年
6 樊平;肺神经内分泌细胞及其肿瘤的形态学研究[D];河北医科大学;2003年
7 孙志;针灸治疗单纯性肥胖病的临床及细胞分子机制研究[D];南京中医药大学;2003年
8 吴再池;针推治疗单纯性肥胖病的临床研究[D];南京中医药大学;2004年
9 孙文燕;异亚丙基莽草酸抗大鼠脑缺血再灌注损伤的炎症机制研究[D];北京中医药大学;2005年
10 王昱瑶;针灸对单纯性肥胖病的临床评价与细胞分子生物机制的实验研究[D];黑龙江中医药大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 贾燕亲;艾灸干预营养性肥胖大鼠瘦素和胰岛素的实验研究[D];北京中医药大学;2011年
2 陈亮;草鱼PPAR基因的克隆、组成型表达及与诱导剂作用的研究[D];暨南大学;2011年
3 陶晓臣;昭乌达羊肉与乌拉特羊肉肉品质特性及其PRKAG3、LPL、PPAR基因表达差异的研究[D];内蒙古农业大学;2011年
4 陈强;AQP7在棕榈酸对3T3-L1脂肪细胞影响中的作用及其信号通路初探[D];汕头大学;2011年
5 钱伦;大黄鱼PPARβ基因的cDNA克隆和组织表达[D];宁波大学;2010年
6 陈贵海;肥胖与血瘀证[D];山东中医药大学;2001年
7 左伟勇;蛋鸡摄食行为及大豆黄酮和F89对摄食产蛋及有关内分泌的影响[D];南京农业大学;2002年
8 李艳杰;肿瘤坏死因子-α对大鼠前体脂肪细胞增殖与分化的影响[D];西北农林科技大学;2003年
9 朱新建;大豆异黄酮及F89类似物对蛋鸡采食和产蛋性能的影响及其内分泌机制的研究[D];南京农业大学;2003年
10 李爱学;γ-氨基丁酸和氟安定对产蛋高峰期母鸡摄食行为及有关内分泌的影响[D];南京农业大学;2003年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 梅树檀;;关于裂合酶定义的商榷[J];生理科学进展;1989年01期
2 晁建平;夏庆;任津岩;王福军;凌仰之;;布地奈德产品中杂质A的结构鉴定与合成[J];中国药物化学杂志;2006年02期
3 梁学军;;茶叶对N—亚硝基化合物合成的影响及抗肿瘤作用研究[J];茶叶;1992年02期
4 钱本余;;天然化合物的逆质谱法全合成[J];国外医药.植物药分册;1982年05期
5 钟振华;刘正午;;一个新药与两个男人的接力赛[J];中国处方药;2009年08期
6 宋圃菊;;中华猕猴桃汁中亚硝酸盐清除剂3-羟基-2-吡喃酮的鉴定[J];国外医学.卫生学分册;1986年05期
7 姚斌;周有骏;朱驹;吕加国;姜远英;陈军;李耀武;曹永兵;蒋庆锋;郑灿辉;;新型四氢萘类化合物合成及体外抗真菌活性研究[J];化学学报;2007年03期
8 李波;延长戴用时间角膜接触镜真菌污染一例[J];眼科研究;1990年01期
9 嵇汝运;具有抗高血压作用的喹嗪烷基胺[J];国外医学.药学分册;1980年01期
10 武兵元;;产黄青霉中性氨基酸的转运与青霉素的形成[J];国外医药.抗生素分册;1992年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 朱忠红;张昉;李辉;谢颂海;赵卿飞;李和兴;;Pd/MIL-101催化剂应用于水介质中吲哚化合物合成的研究[A];第十五届全国分子筛学术大会论文集[C];2009年
2 王巍;薛敏钊;龚斌;黄德音;;含腈基的三苯胺基二苯乙烯化合物合成及其电致发光性能研究[A];卤化银影像材料及其装备研讨会论文集[C];2000年
3 梁洪泽;王强;;卤代磷烯与零价钯氧化加成反应机理探讨[A];第七届全国磷化学化工暨第四届海峡化学生物学、生物技术与医药发展讨论会论文集[C];2006年
4 刘刚;杨松;宋宝安;胡德禹;金林红;薛伟;张素梅;;N-取代含氟苯环和杂环4-氨基喹唑啉类化合物合成与生物活性研究[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集[C];2005年
5 梁洪泽;王强;;磷烯取代基对与金属(M=Pd(0),Pt(0))氧化加成反应产物的影响[A];第七届全国磷化学化工暨第四届海峡化学生物学、生物技术与医药发展讨论会论文集[C];2006年
6 周跃飞;李恒;高文运;;萜类化合物MEP生物合成途径中DXS酶的制备和功能鉴定[A];中国植物学会七十五周年年会论文摘要汇编(1933-2008)[C];2008年
7 陈晓彤;向宇;童爱军;;苯胺水杨醛希夫碱:一系列颜色和形貌可控的新型聚集荧光增强化合物[A];第十届中国化学会分析化学年会暨第十届全国原子光谱学术会议论文摘要集[C];2009年
8 徐峰;杨定乔;;11H-茚酮[1,2-b]喹啉衍生物的合成[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集(下册)[C];2005年
9 楚文娟;樊耀亭;侯红卫;;以四核铜簇为基本构筑单元的链状化合物合成,结构和性质[A];中国化学会第27届学术年会第08分会场摘要集[C];2010年
10 李斌;林柄栋;刘长令;刘武成;;2-取代脲基-4,6-二氯嘧啶类化合物的合成及其杀菌活性[A];中国化工学会农药专业委员会第八届年会论文集[C];1996年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 李雪墨;本土CRO瞄准全球外包订单[N];中国医药报;2007年
2 李钟华;“十五”中国农药科技攻关大检阅[N];中国化工报;2006年
3 郭艾琳;阿斯利康1400万美元"联姻"药明康德[N];第一财经日报;2006年
4 记者 徐文营通讯员 袁海丽;生物医药产业公共服务平台在京启动[N];经济日报;2007年
5 廖沙 谢剑炜;Caco-2细胞模型助力新药研发[N];中国医药报;2005年
6 傅桦;阿斯利康挑战中国速度[N];第一财经日报;2006年
7 本报记者  沈玮;携手阿斯利康 本土药企杀入新药研发前端[N];21世纪经济报道;2006年
8 沈玮 杨颢;新药研发外包:距离创新药时期还有多远?[N];21世纪经济报道;2006年
9 石明山郑原驰;我国首次合成新型双功能螯合剂[N];中国化工报;2008年
10 记者  王玲;沈化院成果转化出120亿元产业规模[N];中国化工报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王婷婷;具有含氮杂环结构的新氰基丙烯酸酯类化合物的研究[D];南开大学;2010年
2 吴华;辣根素类化合物的合成及生物活性的研究[D];华中农业大学;2010年
3 黄亮亮;空旷骨架的亚磷酸镓(铟)化合物的合成及性质研究[D];吉林大学;2011年
4 刘辉;基于有机功能基团修饰的多孔金属有机框架化合物的合成及性能研究[D];华南理工大学;2011年
5 李晓莲;新型萘系氮杂环化合物合成及其生物活性研究[D];大连理工大学;2012年
6 胡纯琦;p53-MDM2结合抑制剂的设计、合成及生物学活性评价[D];浙江大学;2012年
7 尚若锋;截短侧耳素类衍生物的设计、合成与生物活性研究[D];中国农业科学院;2013年
8 谢如良;利用簇合效应和亚结构拼接法设计合成新农药先导分子的研究[D];中国农业科学院;2013年
9 章维华;新型香豆素类化合物的合成及其抑菌活性研究[D];南京农业大学;2010年
10 杨晓慧;利用木质素合成含氮杂环化合物及其生物活性研究[D];中国林业科学研究院;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王蕾;抑制Bcl-2蛋白的硫代噻唑烷酮类化合物的设计合成与活性研究[D];苏州大学;2010年
2 刘超;利用甾体皂甙元降解废弃物对麝香吡啶中间体等化合物的合成研究[D];上海师范大学;2011年
3 刘洪梅;脂肪酰基靛蓝类化合物的合成与性能研究[D];天津理工大学;2010年
4 李辉;香豆素类化合物的微波“一锅煮”合成、光谱及色谱研究[D];西安建筑科技大学;2010年
5 王飞艳;含氟苯基嘧啶脲类化合物的合成及初步生物活性研究[D];华中农业大学;2011年
6 孔祥雪;基于苝化合物的荧光开关分子的设计和合成研究[D];山东师范大学;2012年
7 卢秉泰;海洋天然产物Xyloketals及其衍生物的合成与抗氧化活性[D];中山大学;2010年
8 方线文;两类含氮芥基查尔酮类化合物的合成、抗肿瘤活性研究及查尔酮大环内酯的合成、表征[D];西北大学;2013年
9 权利娜;拟秋水仙碱化合物的合成与抗肿瘤活性研究[D];西北大学;2011年
10 张彦文;查尔酮类化合物的设计、合成与生物活性研究[D];天津医科大学;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026