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《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
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慢性肾炎治疗药物组合库的设计与合成

贺俊峰  
【摘要】:慢性肾炎是一类严重威胁人类健康的疾病,常导致肾功能衰竭而危及患者的生命。慢性肾炎的发生与免疫功能紊乱有关,属于自身免疫性疾病。对其治疗尚无特效药物,目前临床上常采用激素类药物和免疫抑制药物来治疗,而激素类药物和免疫抑制剂的长期使用有很大的副作用,因此寻找慢性肾炎新的治疗药物具有重要意义。现代免疫学研究揭示,自身免疫性疾病的发生并不都是由于患者的免疫力过强,通常是由免疫紊乱引起,常常伴随有免疫缺陷的发生。如能将失衡的免疫系统调节到正常,才是对自身免疫病的标本兼治的方法。应用免疫调节剂治疗自身免疫性疾病正成为研究热点,文献报道linomide是一个有效的免疫调节剂,在动物疾病模型上对慢性肾炎等多种自身免疫疾病都有疗效,linomide的衍生物FR137316在小鼠慢性移植物抗宿主病(chronic-graft-versus-host disease, GVHD)和自身免疫MRL/1 小鼠两种肾炎模型均有较好的治疗效果,和目前临床上常用的治疗慢性肾炎的激素药物有类似的效果,FR137316是目前文献报道的治疗慢性肾炎最好的化合物。我们选择Linomide和FR137316作为研究课题的先导物和阳性对照药,设计并合成了具有自主知识产权的4-羟基.喹啉-3-酰胺类化合物库,并在此基础上进行了初步的生物活性筛选和构效关系讨论,以寻找高效低毒的慢性肾炎治疗药物。 主要的研究工作和结果如下: 1.通过大量的文献调研,选定免疫调节剂linomide作为本课题的先导化合物,根据已报道的linomide衍生物的构效关系(SAR)研究结果以及目标化合物的类药性质,包括了溶解性、稳定性、毒性和满足5倍律(rule of five)等方面的要求,结合文献报道的免疫调节剂来氟米特(Leflunomide)和氯喹的结构特点,设计了 4-羟基-喹啉-3-酰胺类化合物库,和先导化合物linomide最大的区别在于喹啉环2位没有氧代,这就突破linomide的专利保护范围,使我们设计的目标
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R914

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