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《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
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RFP13诱导细胞凋亡的调控

叶中德  
【摘要】:细胞凋亡是所有多细胞生物自身调控的一种复杂的遗传和生化过程。在胚胎发育,组织分化过程中起重要作用。细胞凋亡对成年组织保持正常细胞平衡,特别是哺乳动物对各种生理和病理的死亡信号的反应,如对感染源反应的调节起到非常关键的作用。在凋亡主要通路中,获得或失去关键基因的功能,能够引起细胞内平衡紊乱,甚至引起疾病。有证据显示不充分的细胞凋亡,能够引起癌症的发生或自身免疫病如急性或慢性退行性疾病,免疫缺陷性疾病等。按细胞凋亡过程中是否有丝氨酸激酶(Caspase)参与,一般可以分为Caspase依赖的和Caspase非依赖的细胞凋亡:按引起凋亡信号发生的先后顺序可以分为上游和下游信号通路。一般将源于线粒体的凋亡信号如细胞色素C的释放引起的Caspase的级联放大称为下游凋亡信号,将传至线粒体的信号称为上游凋亡信号。目前对于凋亡发生的下游通路已相当清楚,但对于凋亡发生的上游信号还有待进一步阐明。 为了研究细胞凋亡调控,发现凋亡相关基因,我们设计了一个功能基因鉴定程序用于Staurosporine(STS)和紫外线(UV)诱导细胞凋亡相关基因的发现。这一过程采用特定设计的逆转录病毒载体转染细胞,使其随机插入细胞基因组,根据表型挑选克隆,鉴定被破坏基因。我们用这种方法在神经元细胞(SH-Sy5y)中发现凋亡相关基因RFP13。 细胞定位研究发现RFP13是内质网表达蛋白,RFP13的表达能够引起内质网应激,内质网应激的标志之一是c-Jun N端激酶JNK活性的增加,JNK在调节促凋亡信号通路中起到关键作用。其引起细胞凋亡的信号处于线粒体的上游,是细胞凋亡发生的上游信号。我们通过对RFP13全长蛋白生物信息学分析发现RFP13在N端(8-30aa)和中间(183-207aa)有两段疏水内质网跨膜区,并通过构建不同缺失突变体转染细胞表达得到证实。对各缺失突变体诱导细胞凋亡能力进行研究,发现它们诱导凋亡的能力依赖于ER定位和其C端,与各突变体激活JNK的能力相一致。 当RFP13表达引起内质网应激后,内质网应激信号传至下游的线粒体,引起线粒体外膜通透性增高,导致下游凋亡促进分子如细胞色素C的释放,在核苷酸dATP/ATP的存在下,细胞色素C与Apaf-1多聚化形成凋亡体(Apoptosome),然
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:Q255

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