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《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
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细菌脂多糖对氯丙嗪、Z24肝毒性作用的影响

李玉凤  
【摘要】:临床病例研究发现,小部分患者身上所发生的药物不良反应是与药物的药理作用及剂量并没有直接关系,且某些不良反应的严重性是不可预料的或不可治愈的。这种特异质药物不良反应最常发生于肝脏,并导致几个原本可带来可观利润的药物的上市后撤出。某些研究表明:药物的肝毒性常与机体的炎症应激反应有关。肝脏作为药物吸收代谢的主要器官,故而决定了其为毒物作用的主要靶器官。细菌内毒素即脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)是一种致炎原,在大鼠体内大剂量会引起肝坏死,但小剂量时可能会因其引发的炎症而影响其它肝毒性药物的反应。近期的结果表明炎症反应的确在药物的肝毒性的发生过程中发挥着重要的作用,有人还据此设计出1种药物肝毒性筛选或评价模型,用于在药物发现阶段系列新化学实体的优化或结构改造。 本研究旨在确定吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪(CPZ)、在研抗癌药Z24这两种药物的肝毒性的特征与表现,通过低剂量LPS诱导炎症对此两种肝毒物肝毒性的影响来研究短期炎症与药物肝毒性之间的关系,以枯否氏细胞特异性抑制剂GdCl_3为工具药,以IL-1α为代表来研究肝脏非实质细胞、肝脏炎症介质在CPZ、Z24的肝毒性以及在LPS对药物肝毒性的调节效应中所发挥的作用,探讨其施加影响所发生机制、过程、环节及途径。 实验结果表明,CPZ在75mg/kg的剂量下,其肝毒性的血液生化指标有明显变化,但其病理学检查却并未发现改变。在用2mg/kgLPS诱发炎症反应后2hr再给予75mg/kgCPZ时,与对照组比较,其肝毒性血液生化指标明显升高,病理学检查也出现肝损伤病变。而Z24在200mg/kg剂量下的肝毒性血液生化指标明显升高,且病理学检查发生明显肝损伤病变,但在2hr前给予2mg/kgLPS的前提下,却发现血液生化指标恢复正常,病理检查发现除有轻微炎症细胞浸润外,肝细胞也恢
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R96

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【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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【同被引文献】
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【二级引证文献】
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