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《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
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组织蛋白酶K选择性抑制剂的设计、合成与筛选

刘海东  
【摘要】:本课题研究的目的是针对组织蛋白酶K发现新结构类型的组织蛋白酶K选择性抑制剂以用于骨质疏松症的治疗。 骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征,导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。发病率在慢性病中已跃居第七位,直接和间接的治疗费用巨大而且还逐年增加。 大量研究表明,在骨降解过程中破骨细胞的蛋白分解活性有98%是组织蛋白酶K提供的,组织蛋白酶K的过量表达是导致骨质疏松症的主要原因。因此组织蛋白酶K是骨质疏松症治疗的重要药物作用靶标。到目前为止已有7种结构类型的组织蛋白酶K选择性抑制剂见瞩报道,但目前还没有这类化学药物上市。本课题拟针对组织蛋白酶K寻找新结构类型的组织蛋白酶K选择性抑制剂以用于骨质疏松症的治疗。 本文在总结已报道的7种结构类型的组织蛋白酶K抑制剂构效关系的基础上,选用具有环氧琥珀酸母核的E64d作为先导化合物,以环氧琥珀酸为母核,氨基酸侧链为R1,氨基侧链为R2设计了72个目标化合物。在课题研究中我们探索了先导化合物的合成路线并完成了先导化合物的合成,在此基础上对设计的目标分子的合成方法也进行了优化,最终合成目标分子14个。所有化合物都通过了NMR、MS、HREI鉴定。 基于组织蛋白酶K活性筛选结果表明,其中有6个化合物显示出对组织蛋白酶K较好的抑制作用,其中化合物EST-4、5、6活性强于对照化合物E64d。构效关系分析结果表明,R1部分取代基的体积不宜过大,当取代氨基酸为亮氨酸或异亮氨酸时活性较高;氧琥珀酸母核脱掉乙基不会影响活性;R2部分对碳链的长度有严格的要求,当碳链长度为4-6时活性较好,过长过短或体积过大对活性均不利。这些经验对于我们进一步开展结构优化具有很好的指导作用。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R914

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