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《中国人民解放军军事医学科学院》 2005年
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一种新的p53负调控分子Krana的功能研究

田春艳  
【摘要】:抑癌蛋白p53位于调控细胞周期进展及凋亡发生的蛋白网络的中心位置,它作为一种重要的转录因子,在细胞受到DNA损伤或异常增殖信号等多种因素的刺激下,被激活发挥周期阻滞和/或诱导细胞凋亡的作用。对p53的精密调节在维持细胞的正常生长和防止癌变等方面起着非常重要的作用。在正常生理状态下,p53的多种负调控分子,如HDM2、COP1、Sir2α、hCtBP2等与之相互作用,使其活性维持在较低水平。多种刺激信号通过不同的途径将p53从这些负调控分子的抑制状态释放从而被激活。含有KRAB(Kruppel-associated box)结构域的锌指蛋白(KZNF)是人类基因组中最大的转录调控因子家族。本文鉴定了一个新的KZNF基因,它编码的蛋白含有N端KRAB结构域和19个C2H2型锌指结构以及3个潜在的ATM激酶位点,故将其命名为Krana(Krab domain and nineteen zinc fingers-containing ATM-associated protein)。Krana多均匀定位在核质中,部分聚集分布在核仁,具有选择性的转录抑制功能,能抑制包括p53在内的多种转录因子的活性。其中,Krana对p53的抑制功能主要表现在抑制其转录活性、下调其多种靶基因的表达水平以及降低其引起的细胞凋亡。通过RNAi敲低内源Krana的表达水平可以增强p53介导的细胞凋亡。Krana能够通过其C端的锌指区与p53结合,共定位于核质中,因此,Krana是一种新的p53负调控分子。多种细胞的应激信号(热休克和DNA损伤信号如DNA烷化剂MMS处理)能够导致Krana从核质向核仁移位,使之与p53解离,从而降低其对p53的抑制功能,增强p53的活性。这些因素对Krana的调节作用依赖于DNA损伤蛋白激酶ATM的正常功能。我们发现,Krana通过其N端的KRAB结构域与ATM结合,作为桥梁蛋白稳定ATM和p53在细胞内的结合;热休克和MMS处理后,三者的相互作用解离。此外,p14~(ARF)作为主要受癌基因激活而正调控p53的核仁分子,其过表达也能够促进Krana从核质向核仁的移位、抑制Krana与p53的结合、降低Krana对p53的抑制功能。这些结果证实Krana是一种重要的p53负调控分子,这是第一次发现KZNF成员具有调控p53的功能,同时还提出了一条细胞应激因素通过ATM、Krana和p53之间的负负调控将信号向p53传递的信号支路。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:Q753-3

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