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基于脂肪酸合成酶FabH结构的抗菌药物的设计、合成与筛选

于红  
【摘要】:结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病。据估计,目前,全世界仍约有1/3的人感染,每年约有8百万新增病例和3百万患者死亡,为感染性疾病中死亡率最高的。加之多重耐药菌株的出现和HIV双重感染的威胁,1993年,WHO宣布,全球处于结核病威胁的紧迫状态。为此,结核杆菌感染的有效治疗迫切需要开发新的药物和新的药物作用靶标。 脂肪酸合成对病原细菌的存活至关重要。有明确的研究结果表明,抑制脂肪酸的生物合成即可导致细菌细胞的死亡。近年来,脂肪酸合成酶(FAS)系统的亚基蛋白已成为基因组驱动的新型抗菌药物靶标研究的热点。β-酮酰基-ACP缩合酶Ⅲ(KAS Ⅲ,FabH)是催化脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子,广泛存在于细菌中,在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用。为此,本课题基于脂肪酸缩合酶FabH为靶标发展耐药结核杆菌感染的治疗药物。 依据结核杆菌脂肪酸缩合酶mtFabH的晶体结构和底物特征,参照已知KAS抑制剂构效关系研究结果,应用虚拟组合化学策略构建了57917个分子的化合物库,采用分子对接方法进行了虚拟筛选。参照所得到理论上作用较好的分子,设计合成了44个目标化合物,其中包括17个5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸类化合物、26个5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸类化合物。其中,43个化合物未见于文献报道。 设计了一条以芳基甲醛为原料,经取代、Stobbe缩合、脱水、酯化、Aldol缩合和水解反应合成5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸类化合物的新路线,利用该路线成功地制备了系列5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸衍生物。设计了合成5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸类化合物简捷可行的合成路线,成功地制得了目标化合物。


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