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硒对金属硫蛋白的诱导表达及对肝纤维化的防护作用研究

田晓丽  
【摘要】:肝纤维化是一切慢性肝病发展至肝硬化的必经途径,早期诊断与治疗可逆转恢复。本课题组一直致力于研究硒对金属硫蛋白的诱导表达及其抗纤维化作用,结果证实有机硒(Org-Se)不仅可明显诱导金属硫蛋白(MT)的表达,同时具有一定的肝纤维化防护作用。 目的 评价硒对MT的诱导作用;提取、分离、纯化、鉴定Org-Se和锌(Zn)诱导的MT-1/-2亚型,探讨Se代MT存在的可能性。建立纤维化动物模型及血清和组织的蛋白质指纹图谱,并将损伤标志物用于Se代MT对肝损伤防护作用的评价;观察Org-Se临床抗纤维化疗效,建立肝纤维化病人蛋白质表达指纹图谱,寻找标志物,为临床肝纤维化无创性早期和分级诊断提供新的技术平台。 方法 (1)利用表面加强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)、RT-PCR等技术从蛋白表达及转录水平上对比了Org-Se与Zn对MT的诱导作用;利用凝胶层析、离子交换层析提取分离了Zn-MT-1/-2及Se代MT-1/-2,应用SDS-PAGE、MALDI-TOF-MS等实验技术手段测定和验证Zn-MT-1/-2和Se代MT-1/-2纯度及分子量。运用ICP-MS对比分析了Zn-MT和Se代MT中C、H、N、S、Se的含量。(2)利用酒精和CCl_4建立大、小鼠肝纤维化模型,通过血清、组织生化指标、病理切片观察及蛋白质指纹图谱的建立,动态观察损伤过程,捕捉损伤蛋白标志物,观察Org-Se对纤维化或损伤的防护作用。(3)在浙江和山东两地跟踪随访肝病患者26例,观察服用Org-Se6个月后的临床疗效,分析肝功能及肝纤维化指标的变化,确定用药后纤维化改善情况;利用SELDI蛋白质芯片技术建立肝纤维化不同分级病人及肝硬化病人的蛋白表达指纹图谱,获取蛋白标志物。 结果 (1)Org-Se对小鼠肝脏MT的诱导表达高于Na_2SeO_3和ZnSO_4;经DNA回收测序鉴定,Org-Se诱导的MT序列与基因库中完全匹配,同时发现Org-Se在转录水平上对MT-2的诱导高于Zn对MT-2的诱导,但对MT-1基因水平的诱导与Zn的作用相似,进一步证明Org-Se为MT高效诱导剂。经凝胶层析和离子


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