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羟基脲诱导的生精细胞凋亡及其作用机制研究

周莉  
【摘要】:外源性化学(药)物的生殖毒害作用逐渐引起人们的关注。近年来,随着肿瘤患者生存期的延长,抗肿瘤药物的远期不良反应也日益受到重视。羟基脲(Hydroxyurea,HU)是目前惟一用于临床的核糖核苷酸还原酶抑制剂类抗肿瘤药,主要用于治疗黑色素瘤、髓性白血病及卵巢肿瘤等,近年来,其治疗适应症愈来愈广泛,但到目前为止关于HU的雄性生殖毒性研究较少,而且主要集中于小鼠身上,未见系统的雄性生殖毒性研究资料。本研究在体外毒性试验的基础上,进行整体动物试验以评价HU对大鼠生殖系统的毒性作用特点及毒性作用机制;最后,在确定HU引起大鼠的生精细胞凋亡的基础上,应用转基因动物模型和分子毒理学技术深入探讨了HU的睾丸毒性作用机制。 HU的体内外生殖毒性:雄性大鼠睾丸Sertoli-种质细胞共培养试验表明,HU在0.001 -0.1M浓度范围内,对睾丸生精细胞具有明显毒性,随着给药浓度和时间的增加,生殖细胞脱落率逐渐增加,细胞活性逐渐下降,LDH的漏出逐渐增加。孕13d大鼠胚胎中脑细胞微团培养显示,HU可明显抑制中脑细胞的增殖和分化,阻止神经细胞分化和集落形成,呈现剂量—效应关系,对中脑细胞增殖、分化的半数抑制浓度(IV_(50)和ID_(50))分别为0.018和0.078mM,两者的比值为4.33,显示HU可能具有强胚胎毒性。 整体动物毒性试验表明,雄性Wistar大鼠分别连续10d给予100、200和400mg/kgHU后,从给药D7天起,200mg/kg、400mg/kg组雄性大鼠体重明显下降。停药D9时,前列腺、精囊腺的重量和脏/体比有下降趋势,200mg/kg、400mg/kg组动物附睾不活动精子增加明显。精子染色体结构分析显示评估人群生育潜


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