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《中国人民解放军军事医学科学院》 2007年
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盐酸多柔比星长效注射微球的研究

吴诚  
【摘要】: 虽然目前临床已经开发了多种抗肿瘤药物,但传统的化疗方法却常常因为无法耐受的毒副作用而受限。本课题设计将盐酸多柔比星(DOX)用生物可降解的乳酸羟基乙酸嵌段共聚物(PLGA)包被成微球,通过局部给药,以期提高肿瘤局部药物的药物浓度,延长药物作用时间,降低全身毒副作用。通过对多柔比星微球(DOX-MS)的处方和制备工艺研究,优化了微球的载药量、包封率、体外释药速率等技术指标,阐明了微球外观、包封率、体内外释放行为的一些影响因素。在此基础上进行了微球的药代动力学和药效学研究,并进行了微球稳定性和体内安全性的初步评价。本研究所制备的多柔比星PLGA微球较文献报道的载药量和包封率明显提高,且国内外文献均未有该微球动物体内药代动力学和抗肿瘤药效学研究的报道。 建立了微球的质量评价方法和评价指标,选择了复乳溶剂挥发法作为DOX-MS制备的基本工艺,考察了处方工艺对微球包封率、体外释放、外观、大鼠体内释放、相变温度等指标的影响。结果表明PLGA浓度和制备初乳工艺对包封率影响较显著,PLGA平均分子量(Mw)、微球中添加剂的浓度、制备复乳的搅拌速度对微球的包封率也有一定影响。 使用低平均分子量的PLGA(Mw=10000,14000)制备的微球体外释放时具有时滞相,而高平均分子量的PLGA(Mw=36000)制备的微球释放没有时滞相。海藻糖对于PLGA36000制备的微球具有较好的释放调节作用,微球中药物和海藻糖含量增加都可提高药物的释放速率。含5%PEG6000的微球粒径分布较宽,药物集中分布在微球中部。含海藻糖的微球粒径分布较窄,且微球内部药物分布均匀,说明海藻糖较适合作为微球处方的添加剂。微球大鼠皮下注射后对微球在体内不同时间的残留药量进行检测,结果表明微球体内释放速度较体外快,海藻糖对PLGA36000制备的微球释放有一定的调节作用,且含海藻糖微球体内释放的波动性较小。 进行了正交试验优化了处方和工艺,最优处方工艺制备的微球载药量为9.07%,包封率为92.19%。处方和工艺重现性良好,微球体外可持续释放20d左右,符合一级释放和Higuchi释放模型,在大鼠皮下可持续释放4d左右。 用100万rad剂量对微球进行~(60)Co辐射灭菌对微球稳定性无明显影响。微球稳定性初步实验结果表明微球对光照敏感,在40℃、75%相对湿度的条件下发生粘连,而在室温放置三个月较稳定,提示微球需要进行低温冷藏。 以大鼠为模型动物,检测了微球在动物体内的释放行为,同时比较了静脉注射DOX溶液、皮下注射DOX溶液和皮下注射DOX-MS这三种方式给药后不同时间点血药浓度的差异,结果发现DOX-MS组和其它两组比较T_(max)延长,C_(max)下降,说明微球具有缓释作用,且可降低全身的血药浓度。 建立了小鼠皮下Lewis肺癌肿瘤模型,将DOX-MS通过瘤内注射的方式给药,并选用DOX溶液静脉给药和瘤内注射给药作为阳性对照组。实验结果表明DOX-MS瘤内给药和DOX溶液瘤内给药抑瘤率相当,给药8天后平均抑瘤率均在60%左右,各组肿瘤质量与空白对照组肿瘤质量相比均有极显著性差异。DOX溶液静脉给药组肿瘤质量与空白对照组相比有显著性差异,抑瘤率在50%左右。肿瘤病理切片结果表明DOX-MS试验组肿瘤较其他阳性对照组坏死彻底。 大鼠注射DOX-MS和DOX溶液一个月后观察注射部位,并进行组织病理学检查,结果表明DOX溶液可引起皮肤坏死溃烂并露出皮下肌肉组织,而皮下注射微球后大鼠皮肤肉眼未见明显异常,组织病理学结果显示DOX-MS可引起周边皮下组织不同程度的变性或坏死,但刺激性的程度和范围都较DOX溶液大大减小。 结合药效学、药代动力学实验和组织刺激性实验结果表明DOX-MS局部给药治疗肿瘤可取得良好疗效,同时可以减小了全身的毒副作用,并且对局部组织的刺激性也较DOX溶液大大减小。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94

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【引证文献】
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【同被引文献】
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