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《中国人民解放军军事医学科学院》 2007年
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电离辐射相关分子的高通量筛选与验证

林汝仙  
【摘要】: 电离辐射能够诱导一系列基因和蛋白表达的改变,最后导致细胞或组织损伤。这些辐射相关基因和蛋白是进行辐射损伤机理研究,发现新的辐射防护药物靶标和辐射生物剂量剂的基础。基因芯片和蛋白质组学的发展为高通量筛选这些辐射相关基因和蛋白提供了高效的技术平台。本研究分别利用这两个技术平台筛选了细胞和组织中的辐射相关基因和蛋白,并在此基础上进行了辐射防护药物靶标的筛选,取得了以下主要的研究进展: (1)分析了AHH-1细胞的辐射应性。应用人的全基因组芯片对AHH-1细胞辐射前后的差异表达基因进行了筛选,AHH-1经5Gy照射后4小时和24小时,分别有906个和789个差异表达基因,其中有115个是两个时间点共同的差异表达基因。这些基因在功能上与细胞凋亡、细胞周期、信号转导等功能相关。对其中的12个差异表达基因用RT-PCR进行验证,结果与芯片检测的结果一致。 (2)为了从基因中筛选新的辐射防护药物靶标,利用反义技术对20个辐射相关基因进行了辐射防护作用的筛选和验证,结果发现反义抑制Caspase-4基因的表达能够显著抑制辐射诱导的细胞死亡,细胞集落形成实验表明能够增加细胞对辐射的抗性,抑制辐射所诱导的细胞凋亡。Caspse-4可能是一个新的辐射防护药物靶标。 (3)应用亚细胞蛋白质组学技术分别筛选了20 Gy照射后24小时小鼠肝脏组织细胞核、线粒体和胞浆中的辐射诱导相关蛋白。结果发现照射后24小时细胞核中共鉴定出14个差异表达蛋白,线粒体中共鉴定出15个差异表达蛋白,胞浆中共鉴定出8个差异表达蛋白,这些蛋白在功能上主要参与抗氧化作用、能量代谢、脂肪代谢、氨基酸和蛋白质代谢、伴侣分子及炎症反应。它们在辐射诱导的肝损伤中可能具有重要作用。对其中的两个差异表达蛋白进行验证,结果与二维电泳结果一致。 综上所述,本研究通过基因芯片技术筛选到了一些辐射相关基因,发现Caspase-4在辐射诱导的细胞凋亡中具有重要的作用,有可能是一个新的辐射防护药物靶标。首次利用亚细胞蛋白质组学技术筛选了小鼠肝脏组织中细胞核、线粒体和胞浆中的辐射相关蛋白,为辐射肝损伤的作用机理研究和治疗提供了理论基础和候选靶标。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:Q691

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