收藏本站
《中国人民解放军军事医学科学院》 2008年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶和/或顺铂治疗胃癌的实验研究

李晓玲  
【摘要】: 5-氟尿嘧啶(5-Fu)和顺铂(DDP)是晚期胃癌化疗的关键药物,FP (5-Fu/DDP)是胃癌基本化疗方案。由于胃癌对化疗有天然的抗药性,单用化疗的疗效很有限。近年研究发现,化疗药与分子靶向药物联用可以提高化疗效果。曲妥珠单抗是一个以表皮生长因子受体2(HER-2/neu, HER2)为靶点的重组人源化单克隆抗体,单药及与化疗药联合治疗HER2阳性乳腺癌疗效确切,但对于胃癌的基础研究很少,结论也不一致,而有关的临床试验正在进行,尚未获得结果。本课题以胃癌细胞株为研究对象,检测了曲妥珠单抗联合5-Fu和/或DDP不同用药方案的抗瘤效应,探讨了药物相互作用的分子机制,最后结合乳腺癌的基础研究结果和临床用药经验,通过分析相关胃癌临床研究的试验设计思路,推导出曲妥珠单抗联合5-Fu和DDP治疗HER2阳性胃癌的最佳用药方案,为临床实践提供了一定的理论依据。 本研究首先以HER2表达阳性的乳腺癌细胞株SK-BR-3为阳性对照,用流式细胞术对6株人胃癌细胞进行了HER2表达的鉴定。再用MTT法观察曲妥珠单抗、5-Fu和DDP单药及联合用药的抗瘤效应,比较药物对HER2阳性和阴性胃癌细胞作用的差异,确定曲妥珠单抗联合化疗药的最佳用药次序。然后以HER2阳性胃癌细胞株为研究对象,从以下3个方面对药物相互作用的分子机制进行探讨:1)采用流式细胞术(检测HER2蛋白)和Western Blot法(检测AKT、pAKT和NFκB蛋白)分析药物对HER2-PI3K-AKT信号转导的影响; 2)采用RT-PCR法分析药物对化疗药靶酶-胸苷酸合成酶(TS)和核苷酸切除修复交叉互补基因(ERCC1)mRNA的影响;3)采用流式细胞术分析药物对细胞周期的影响。 实验结果如下: 1.6株胃癌细胞株中,NCI-N87和YCC-2 HER2表达阳性,SGC7901、MGC803、BGC823和AGS的HER2表达阴性。 2.曲妥珠单抗单用对HER2阳性及阴性的胃癌细胞均没有明显抑制作用,但可增强化疗药对HER2阳性细胞的毒性作用,其中,先5-Fu后曲妥珠单抗,先曲妥珠单抗和DDP联合再序贯使用曲妥珠单抗的方案效果最佳,但先曲妥珠单抗再和 5-Fu联合可拮抗5-Fu的化疗效果。 3.曲妥珠单抗可下调HER2蛋白水平,抑制AKT的磷酸化,但不影响核内NFκB的表达。5-Fu和DDP对pAKT和NFκB的表达没有影响,但与曲妥珠单抗联合时可抑制AKT的磷酸化。DDP与曲妥珠单抗同时使用对AKT磷酸化的抑制作用最强,并且能抑制NFκB的核移位。 4.曲妥珠单抗可抑制ERCC1 mRNA的表达,不影响HER2 mRNA和TS mRNA的表达。5-Fu可抑制TS mRNA表达,但联用曲妥珠单抗没有使抑制作用进一步增强,DDP可上调ERCC1 mRNA表达,而联合曲妥珠单抗可使ERCC1 mRNA恢复至正常水平。 5.曲妥珠单抗阻滞细胞在G0/G1期,减少S期细胞比例。5-Fu也阻滞细胞在G0/G1期,与曲妥珠单抗同时使用时S期细胞比例明显下降。DDP使大量细胞阻滞在S期,与曲妥珠单抗同时使用时G2/M期细胞比例接近零。 分析以上结果得出结论如下: 1.曲妥珠单抗能增强5-Fu和DDP对于HER2阳性胃癌的细胞毒性,且呈明显的方案依赖性。曲妥珠单抗对HER2-PI3K-AKT信号转导通路的抑制可能是其增效机制之一。 2.曲妥珠单抗更适于与DDP联合用于HER2阳性胃癌的治疗,两药同时使用再序贯使用曲妥珠单抗的给药方法是最佳联合模式。曲妥珠单抗可能通过以下机制增强DDP的化疗效果:1)抑制AKT磷酸化,减少NFκB核移位,促进凋亡;2)下调ERCC1 mRNA表达,抑制DNA损伤修复;3)阻滞细胞于G0/G1期,减少G2/M期细胞,抑制细胞分裂,减少DNA修复机会。 3.曲妥珠单抗与5-Fu联合应注意正确的用药次序,因为先曲妥珠单抗再和5-Fu联合可拮抗5-Fu的化疗效果。由于5-Fu是作用于S期的细胞周期特异性药,由曲妥珠单抗引起的S期细胞比例的减少可能会影响5-Fu化疗作用的发挥。 4.曲妥珠单抗联合FP治疗HER2阳性胃癌的最佳用药方案为:曲妥珠单抗联合FP一定周期后,停止化疗,继续使用曲妥珠单抗直至进展。 本研究的重要意义在于: 1.曲妥珠单抗治疗乳腺癌已有10年的临床实践,我们首次针对胃癌细胞株,比较了曲妥珠单抗与化疗联合的不同用药次序对抗瘤效应的影响,并通过分子机制研究提供了合理解释。用药最佳方案的得出为相关药物联合治疗胃癌具有实际的临床指导意义。 2.本研究首次将曲妥珠单抗与胃癌化疗核心药物5-Fu联合用于胃癌治疗,提出正确的用药次序是两药联合的基础,否则会造成拮抗,这在一定程度上否定了乳腺癌体外实验中两药拮抗的结论,为临床两药联合治疗胃癌提供了有力的理论支持。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R735.2

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 江泽飞,王涛,姚开泰;针对HER-2的乳腺癌分子靶向药物赫赛汀治疗新动向[J];中国实用内科杂志;2005年08期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张琳;袁青;杨诚;;奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸治疗胃癌临床观察[J];河北医药;2008年06期
2 马磊;赵旭林;贺利民;姬英;;卡培他滨一线治疗60例老年进展转移期胃癌疗效分析[J];肿瘤基础与临床;2009年04期
3 陈杰,田勇泉,肖健云,邢晓为,左朝辉,黄文孝;cDNA微阵列结合信号通路分析喉鳞癌差异表达基因[J];中南大学学报(医学版);2005年04期
4 刘新;郑启新;吴永超;郝杰;张春;谢宗平;赵铭;;三种人工可降解材料上雪旺细胞培养的体外活性研究[J];医药论坛杂志;2008年14期
5 袁红;江素君;尹洪萍;;流式细胞仪在医学实验中的应用[J];健康研究;2009年04期
6 周春颜;;伊马替尼的作用机制及临床应用[J];中外医疗;2011年28期
7 张程;;联合化疗治疗胃癌的临床治疗体会[J];中外医疗;2012年09期
8 尹会男 ,柴家科 ,申传安 ,吴焱秋 ,刘强 ,盛志勇;核因子-κB在烧伤脓毒症大鼠骨骼肌蛋白分解代谢中的作用研究[J];解放军医学杂志;2003年11期
9 王代红;刘理;袁发焕;张耀全;;BMP-7对高糖诱导近端肾小管上皮细胞外基质及NF-κΒ表达的影响[J];解放军医学杂志;2006年08期
10 戴树人;张晓刚;崔鲂;廖礼强;梁晓丽;;氧化低密度脂蛋白诱导人淋巴细胞活化及雷公藤多甙的干预作用观察[J];解放军医学杂志;2010年07期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 朱艳琴;刘粉霞;徐玉芳;;苦参素诱导人胃癌MGC-803细胞凋亡的体内外实验研究[A];中华中医药学会第二届中医方证基础研究与临床应用学术研讨会论文集[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 刘恩伊;CTEN在胃癌侵袭及上皮间质转化中的作用及机制研究[D];中南大学;2011年
2 朱杰昌;阻断CD40/CD40L共刺激通路联合FTY720在小鼠心脏移植中的抗排斥反应作用研究[D];天津医科大学;2009年
3 赵荣兰;新发现甲状腺激素受体β亚型的研究[D];天津医科大学;2011年
4 李晓红;核转录因子NFκB对APL细胞组织因子的调节及三七总甙影响的实验研究[D];河北医科大学;2004年
5 王宣军;BCG热休克蛋白65-HER2多表位融合蛋白[D];吉林大学;2003年
6 张萌;丹酚酸B/三七总皂苷配伍对心肌梗死大鼠的影响及抑制心肌细胞凋亡的分子机制研究[D];天津中医学院;2005年
7 张文波;家蚕核型多角体病毒遍在蛋白及家蚕遍在蛋白的分离纯化[D];浙江大学;2005年
8 孙明;转染抑癌基因KLF6对前列腺癌PC-3细胞作用的实验研究[D];四川大学;2005年
9 吴江;钛颗粒负荷对假体松动过程中主要细胞功能的影响及其机理研究[D];四川大学;2005年
10 金彩霞;肝原始细胞系LEPCs向胰腺β细胞的转分化潜能研究[D];第二军医大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 胡翠霞;Sansalvamide A 环肽类似物对肿瘤细胞凋亡影响的研究[D];河北科技大学;2011年
2 梁滨;Herceptin联合奥沙利铂对胃癌细胞侵袭转移的研究[D];山西医科大学;2011年
3 田殿锋;Herceptin联合奥沙利铂对胃癌细胞体外作用的研究[D];山西医科大学;2011年
4 李栋;胃癌中HER2阳性表达与临床病理特征[D];吉林大学;2011年
5 张玲;HER酪氨酸受体家族在乳腺癌中的表达及临床意义[D];南京医科大学;2011年
6 胡传宇;EGF、EGFR在相近临床分期不同预后舌鳞癌中的表达的初步研究[D];中南大学;2011年
7 向仪;丹磺酰白藜芦醇抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖的初步研究[D];南华大学;2011年
8 邱宇杰;T细胞亚群及Tim-3~+细胞在免疫监测中的应用[D];天津医科大学;2011年
9 许翼麟;小鼠胃癌模型建立及其调节性T细胞(Treg)水平变化的研究[D];天津医科大学;2009年
10 崔庆丰;RNAi抑制大鼠骨髓源树突状细胞MyD88基因表达的研究[D];天津医科大学;2011年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 李玉升,张弘刚,黄镜,迟·依荷芭丽,杨林,宋岩,张雯,胡兴胜,袁芃,王金万;含有CPT-11的联合化疗方案治疗晚期胃肠道癌26例临床观察[J];临床肿瘤学杂志;2004年03期
2 谷川允彦 ,张超 ,薛晖;消化道癌辅助疗法的进展[J];日本医学介绍;2003年06期
3 刘浩,刘志红,章精,杨俊伟,黎磊石;雷公藤内酯醇降低T淋巴细胞核因子-κB的活性[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1998年04期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 钱俐;茅国新;沈浮;李梅;;多西紫杉醇联合氟尿嘧啶及顺铂治疗晚期胃癌[J];肿瘤防治研究;2007年07期
2 张爱虹;李长福;冯小东;侯宇澄;;多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶联合顺铂对晚期胃癌的疗效及安全性评价[J];中国药房;2011年26期
3 王昭;冯志东;;长春瑞滨联合5-氟尿嘧啶与顺铂治疗进展期胃癌的疗效观察[J];中国民康医学;2008年06期
4 钟锡明;黄卫兵;;含紫杉醇的化疗方案治疗晚期胃癌的临床疗效观察[J];现代肿瘤医学;2006年02期
5 常方方;高明;周云;;替尼泊甙或表柔比星联合氟尿嘧啶及顺铂治疗晚期胃癌的临床研究[J];第三军医大学学报;2009年03期
6 许尔屹;;多西紫杉醇联合5-氟尿嘧啶(5-FU)及顺铂治疗55例胃癌的临床观察[J];中国实用医药;2011年17期
7 林成辉,洪小苹,陈波,罗涯锋;大剂量醛氢叶酸联合5-氟尿嘧啶低量顺铂治疗晚期胃癌的近期疗效[J];广东医学;2002年S1期
8 黄勇,秦叔逵,何泽明,钱军,梅静峰,杨宁蓉,唐庆庆;低剂量5-氟尿嘧啶持续静注联合顺铂治疗晚期胃癌的临床研究[J];临床肿瘤学杂志;2004年01期
9 徐绮腻 ,江艺,邱希辉,许香华,杨钰贤,陈志明,张盛奇;大剂量醛氢叶酸加5-氟尿嘧啶持续48小时滴注联合顺铂治疗晚期食管与贲门癌初步观察[J];临床肿瘤学杂志;2003年01期
10 郭忠良,王君贤;5-氟尿嘧啶持续静注联合亚叶酸钙、羟基喜树碱、顺铂治疗晚期胃癌[J];中原医刊;2004年14期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 马飞;李俏;李慧慧;袁芃;王佳玉;樊英;徐兵河;;曲妥珠单抗治疗拉帕替尼耐药乳腺癌的临床价值[A];中华医学会肿瘤学分会第七届全国中青年肿瘤学术会议——中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤 明日之星”大型评选活动暨中青年委员全国遴选论文汇编[C];2011年
2 樊蕴莉;张琳;;曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的护理[A];中华护理学会全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2010年
3 王文欣;牛秋梅;;紫烷素合并顺铂治疗乳腺癌的临床观察及护理[A];全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2003年
4 王颖杰;林阳;;长春瑞滨联合顺铂治疗引起静脉炎的护理[A];全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2003年
5 周建英;杜风兰;;紫杉醇联合化疗治疗晚期胃癌69例的护理探讨[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年
6 张频;;HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略[A];第三届中国肿瘤内科大会教育集暨论文集[C];2009年
7 付国权;蒋代文;李爽;蔡君;边耀武;;曲妥珠单抗联合多西他赛及卡培他滨治疗hero-2高表达乳腺癌术后肝转移14例[A];2010年度全国医药学术论文交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C];2010年
8 郑树香;肖雪梅;王怀颖;;去甲长春花碱联合顺铂治疗晚期乳腺癌的护理体会[A];全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2003年
9 王晓波;;诺维苯与顺铂治疗转移性乳腺癌毒副反应的护理[A];全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2003年
10 刘冰;刘芝兰;卓仁禧;;魔芋葡甘聚糖水凝胶微球的制备及其体外释药性质研究[A];2009年全国高分子学术论文报告会论文摘要集(下册)[C];2009年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 驻京记者 贾岩;曲妥珠单抗能做得更多[N];医药经济报;2010年
2 张骁;束梅英;曲妥珠单抗治疗乳腺癌研究[N];中国医药报;2004年
3 陶春祥;曲妥珠单抗治疗乳腺癌[N];中国医药报;2002年
4 麦迪信医学出版有限公司供稿;用得准 好药才见良效[N];医药经济报;2003年
5 本报特约撰稿人 陆志城;治疗乳腺癌须防心脏毒性反应[N];医药经济报;2006年
6 ;欧洲紫杉醇配合顺铂治疗乳腺癌效果好[N];中国中医药报;2003年
7 闻声;曲妥珠单抗可用于乳癌辅助治疗[N];中国医药报;2007年
8 本报特约撰稿人 郭文;抗肿瘤“重磅炸弹”绽放[N];医药经济报;2009年
9 董欢霁 王丹 小雅;直击ASCO 2006[N];医药经济报;2006年
10 陆离;治疗HER2阳性的早期乳腺癌 多西他赛不增加心脏毒性[N];医药经济报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李晓玲;曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶和/或顺铂治疗胃癌的实验研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2008年
2 尹晓燕;5-氟尿嘧啶联合L-精氨酸对裸鼠人肝癌移植瘤的治疗作用及机制[D];山东大学;2005年
3 宋春霞;斑马鱼胸苷酸合成酶基因的表达及调控机制研究[D];山东大学;2008年
4 曹晓伟;他克莫司对肝癌细胞增殖、凋亡及其5-FU敏感性的影响[D];第二军医大学;2005年
5 刘屹;和厚朴酚脂质体治疗卵巢癌的实验研究[D];四川大学;2007年
6 姚文秀;重组mIL-12基因腺病毒联合顺铂治疗小鼠恶性腹水的实验研究[D];四川大学;2006年
7 吴红兵;CD40配体重组腺病毒联合5-Fu抗肿瘤效应的实验研究[D];四川大学;2006年
8 郭天康;C-myc反义核酸联合5-氟尿嘧啶对肝癌细胞的生物学影响[D];兰州大学;2007年
9 王瑞;胰岛素对5-氟尿嘧啶化疗增效作用及其机制[D];郑州大学;2006年
10 郭庆海;5-氟尿嘧啶食道支架的制备和体外研究[D];上海交通大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李建新;电灼术中联合5-Fu注射治疗尿道口尖锐湿疣的临床观察[D];大连医科大学;2009年
2 芦灵军;5-FU对脓毒性休克大鼠保护作用的实验研究[D];四川大学;2004年
3 何瀚;5-氟尿嘧啶对狗急性坏死型胰腺炎外分泌影响的研究[D];四川大学;2004年
4 吴慧哲;联用尼美舒利对5-氟尿嘧啶在大鼠体内药代动力学的影响[D];中国医科大学;2006年
5 王金玲;间溴苯基卟啉和二氢卟吩-5-氟尿嘧啶及金属化合物的合成[D];河北师范大学;2006年
6 刘昱宇;金属卟啉5-氟尿嘧啶化合物的合成[D];河北师范大学;2006年
7 杨继朋;拉曼光谱研究胃癌细胞及胃癌细胞与药物的相互作用[D];华东师范大学;2005年
8 梅林;沙利度胺联用5-氟尿嘧啶对实验性肝癌的治疗作用及部分机制研究[D];安徽医科大学;2008年
9 扈靖;新型卟啉-5-氟尿嘧啶及其锌配合物的合成[D];河北师范大学;2005年
10 李萍;5-氟尿嘧啶联合肝素抑制后发性白内障的临床研究[D];郑州大学;2007年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026