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紫杉烷二萜类化合物抗肿瘤及抗炎作用构效关系分析及其分子机制研究

苏佳  
【摘要】: 作为肿瘤治疗的三大手段之一,化疗在各种肿瘤的治疗中有着十分重要的作用。在众多化疗药物中,紫杉烷二萜类药物具有较好的抗癌活性,目前用于临床肿瘤治疗的药物主要有紫杉醇和多烯紫杉醇。从红豆杉树皮中分离提纯的紫杉醇,由于其具有良好的抗癌活性和独特的抗癌机理,使其成为继阿霉素以来最受关注的抗癌药物之一。但是国内外研究成果表明,紫杉醇通过抑制微管解聚使肿瘤细胞发生凋亡同时,还能激活NF-κB信号通路。而NF-κB信号途径与炎症发生和发展以及肿瘤细胞的存活均密切相关,对于该信号通路的激活降低了肿瘤细胞对该化疗药物的敏感性,因此对克服这一缺点的抗肿瘤药物的开发具有重要意义。 目前,从植物中提取和经结构修饰得到的紫杉烷类化合物中,较多活性化合物均表现出细胞毒和逆转肿瘤耐药性作用。除此之外,其他方面的活性鲜有报道。本研究探讨的一系列合成紫杉烷二萜类化合物是由中国科学院昆明植物研究所赵勤实教授对提取自中国红豆杉枝叶的母体化合物STZ-0进行结构修饰而得。母体化合物STZ-0来源广泛,虽然本身没有活性,但其具有与紫杉醇相似的母核结构,对其进行不同侧链的结构修饰很可能能够产生具有较好活性的化合物。在结构修饰过程中,在STZ-0的五元环和六元环上分别增加了α,β-不饱和酮结构,该结构在多种具有抗肿瘤和抗炎作用的化合物中均有发现,并证实是这些化合物的活性基团,其可与细胞内含有巯基的活性分子作用而介导一系列生物学效应。经过增加了α,β-不饱和酮结构的该系列化合物很可能类似文献报道的活性。 因此本研究观察了系列合成的紫杉烷二萜类化合物的体外抗肿瘤活性和抗炎活性,发现经过结构修饰的该系列化合物均具有不同程度的抗肿瘤活性和抗炎活性。通过构效关系分析我们初步判定了该类化合物的必需活性基团。在进一步的研究中,我们选取STZ-82和STZ-36等活性较好的代表性化合物,初步探讨了代表化合物诱导人白血病细胞株HL-60细胞凋亡和抑制小鼠巨噬细胞系RAW264.7一氧化氮生成的相关分子机制。 实验采用MTT法检测STZ系列化合物对肿瘤细胞增殖和细胞存活的影响;流式细胞术检测化合物引起的HL-60细胞周期阻滞;Western blotting法检测Caspases表达和激活水平;Griess法检测RAW264.7细胞亚硝酸根含量;荧光探针DCFH-DA标记检测细胞内ROS水平变化,双荧光素酶报告基因法检测法检测NF-κB转录活性;荧光免疫法通过激光共聚焦显微镜观察NF-κB核转位情况。 研究结果表明:14个紫杉烷二萜类化合物对HL-60细胞增殖和RAW264.7一氧化氮生成均有一定程度的抑制作用。推测该类化合物C环C-5位上的Michaelacceptor(α,β-不饱和酮结构)是其发挥抗肿瘤和抗炎作用的主要活性功能基团,对化合物抗肿瘤及抗炎活性的产生都至关重要。在抗肿瘤作用方面,STZ-36和STZ-82等代表化合物可对HL-60细胞产生G0/G1期阻滞作用从而诱导肿瘤细胞凋亡,而且这种周期阻滞作用强度与化合物的细胞毒性结果一致。同时化合物STZ-82可明显升高HL-60细胞内ROS水平,启动Caspases凋亡通路从而诱导细胞凋亡。在抗炎作用方面,该系列化合物在无细胞毒性的剂量下,可对LPS和IFN-γ诱导的RAW264.7细胞一氧化氮生成产生明显抑制作用。对代表化合物STZ-36进行深入研究发现,其抑制一氧化氮生成的作用并非通过直接抑制酶活性,而是抑制NF-κB通路的活化而发挥作用。通过报告基因检测发现,STZ-36可直接影响NF-κB的转录活性,通过荧光免疫检测证实该类化合物不抑制NF-κB核转位,说明其作用靶点是在IKK激酶和I-κB的下游。 由于该类化合物的活性基团(α,β-不饱和酮结构)可与细胞内多种含有巯基的活性分子发生Michael加成反应而产生生物学效应,我们观察了不同的巯基保护剂对该类化合物活性的影响,发现GSH和NAC可明显逆转STZ-36的抗肿瘤活性和抗炎活性,而这种明显的逆转只限于C环C-5位上带有Michael acceptor的代表化合物,当C环C-5位的Michael acceptor转变为羟基或者发生环化,化合物的活性将明显降低,同时其肿瘤和抗炎作用也不能被GSH和NAC逆转。提示该类化合物,发挥抗肿瘤及抗炎活性是通过C环C-5位上的Michael acceptor与GSH等细胞内带有巯基的物质发生反应介导的。 对该类化合物的两种活性进行相关性分析,结果表明抗肿瘤活性和抗炎活性之间存在良好的相关性。不饱和酮基对该类化合物的抗肿瘤及抗炎活性都至关重要,尤其是六元环上C-5位上的不饱和酮基,是该类化合物两种活性的关键。五元环上的C-13位不饱和酮基虽然并非该类化合物活性所必需,但对化合物的两种活性有明显的影响。C-13位上形成环氧基也使两种活性明显升高。C13掺入硅原子使该类化合物的细胞毒性均有明显提升而观察不到抗炎活性,说明该位置的结构修饰可影响该类化合物两种活性的偏向。 目前,提取和合成得到的紫杉烷二萜类化合物中均未发现具有抗炎和抗肿瘤双重活性的化合物。本研究涉及的紫杉烷二萜类化合物不但具有良好的抗肿瘤活性还能抑制NF-κB通路,特定位置的结构修饰还可影响活性的偏向性,因此具有重要意义和良好的开发前景。


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