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《中国人民解放军军事医学科学院》 2008年
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AGEs裂解剂对DM大鼠心血管系统保护作用研究

张冰  
【摘要】: 老龄人口的迅速增加以及糖尿病发病率的迅速攀升使老龄及糖尿病并发症的防治成为亟待解决问题。心血管系统功能紊乱是老龄人与糖尿病患者最为突出的并发症,是导致老龄人口死亡、糖尿病患者生存质量下降的最主要原因。因此发展具有针对性的治疗措施具有重要意义。 晚期糖基化终产物(Advanced glycation endproducts, AGEs)是由葡萄糖及其它还原糖与蛋白质经过一系列非酶促反应形成的巨型交联物。AGEs交联结构在心血管组织的长命蛋白上的形成与积聚与老年和糖尿病患者心血管系统硬化,心血管组织对生物活性分子与外源性调节分子的敏感性下降密切相关。裂解AGEs交联结构是一种新型的、基于逆转心血管硬化的治疗策略。临床前和临床研究表明,AGEs裂解剂明确改善老年和糖尿病的心血管系统功能紊乱。 然而,作为一种发展中的具有完全创新性思路和全新机制的药物,AGEs裂解剂的新作用、作用机制以及新型AGEs裂解药物还有待进一步研究。 本研究的目的有两个,其一,对自主研发的新型AGEs裂解剂C36体内水解主要产物C36D2进行逆转糖尿病大鼠心血管系统硬化的作用及机制进行研究,确证C36D2是C36的体内活性形式,为C36体内的有效性提供实验依据。其二,探讨AGEs裂解剂通过改善心血管系统功能是否能够改善降压药物的敏感性以及可能的机制。 第一部分工作主要以C36为对照,用经典AGEs裂解剂的评价方法对C36D2进行了实验研究。首先通过体外制备牛血清白蛋白(BSA)-AGEs-胶原的交联结构,结合酶联免疫吸附测定(ELISA)方法以及裂解糖尿病大鼠红细胞表面IgG(RBC-IgG)交联实验,对C36D2进行了体外裂解体内、外形成的AGEs的评价;其后,给予STZ诱导3个月病程的糖尿病大鼠3个剂量(9、18、36 mg/kg)的C36D2 4周,采用超声多普勒结合血流动力学检测技术,对大鼠收缩压、舒张压、心率、左室内压峰值及左室舒张末期压进行了测定,并计算心输出量、总外周阻力、系统顺应性及左室内压最大变化速率;同时,采用荧光检测法测定了主动脉、左心室心肌以及肾脏组织上AGEs含量,采用酸性条件下限制性胃蛋白酶消化实验测定尾胶原、左心室心肌胶原溶解性。结果表明,C36D2能够在体外裂解体内、外形成的AGEs交联结构,在体内显著提高糖尿病大鼠系统顺应性(7.92±1.11 vs. 5.55±0.94 10-3ml/mmHg),降低总外周阻力(77.0±19.6 vs. 109.87±19.0 103.dyne.sec/cm5),增加心输出量(84.9±13.6 vs. 60.3±7.9 ml/min);显著增加糖尿病大鼠左心室内压峰值( 170.65±8.94 vs. 153.49±20.05mmHg )和左室内压最大变化速率(12201.2±1872.2 vs. 9410.2±1294.2mmHg/s)(7762.8±1320.2 vs. 6684.2±1400.7 mmHg/s),降低左室舒张末期压(5.73±1.44 vs. 8.16±3.05mmHg),改善左室功能;并增加糖尿病大鼠尾胶原、左心室心肌胶原溶解性;显著减少糖尿病大鼠主动脉、左心室心肌以及肾脏的AGEs荧光含量。其药效强度均与阳性药ALT-711和C36相当,且作用机制与ALT-711和C36相同。因此,C36D2能够改善糖尿病大鼠心血管功能紊乱,其机制与裂解体内过度形成的AGEs交联结构相关;C36D2是新型AGEs裂解剂C36在体内的主要要的活性形式,也是一个新型的AGEs裂解剂。 第二部分工作,首先采用慢性给予STZ诱导糖尿病大鼠1%NaCl饮水的方法,复制和建立了一种新型的糖尿病-高血压大鼠模型;在此模型建立的基础上,预灌胃给予AGEs裂解剂4周,采用乌氯合剂麻醉大鼠,颈总动脉插管监测血压,股静脉插管,从低至高浓度梯度给予硝苯地平,观察AGEs裂解剂对作用在血管平滑肌上的降压药的降压作用的影响。同时,对循环血液及肾组织中与高血压相关的一些生物活性因子的含量及基因表达进行了测定,并采用免疫组织化学的方法对肾脏中ET-1的表达进行了分析;此外,采用离体动脉环试验对AGEs裂解剂对血管及内皮细胞功能的影响进行评价。实验结果表明,给予AGEs裂解剂治疗的糖尿病-高血压大鼠对硝苯地平的降压反应明显强于对照组的糖尿病-高血压大鼠(ALT-711最大升高降压幅度达108%,C36D2达83.74%),并且其血浆NO含量明显升高(8.45±1.85,7.72±1.61 vs. 3.53±1.32μmol/L);主动脉前内皮素原基因的表达和肾脏血管紧张素原的基因表达显著降低,肾脏ET-1蛋白表达显著降低,但血浆中的AngⅡ、ET-1未表现出明显变化。此外,给予AGEs裂解剂的糖尿病大鼠胸主动脉环对ACh诱导的内皮依赖性血管舒张反应明显增强。表明,STZ致糖尿病大鼠慢性饮用1%NaCl可成功诱导出与AGEs相关的糖尿病基础上的高血压大鼠。该模型大鼠血压稳定升高,并伴有缩血管活性物质的ET-1以及肾脏AngⅡ分泌的增加;AGEs裂解剂在糖尿病高血压大鼠模型上,对硝苯地平的降压作用具有增敏效应,其机制主要与改善糖尿病诱导的血管内皮细胞功能紊乱相关。此外,AGEs裂解剂对肾脏局部RAS的影响可能也参与了此作用。 综上所述,自主研发的AGEs裂解剂C36及其水解产物C36D2作为治疗糖尿病和老年心血管系统并发症的候选药物具有进一步发展的价值;AGEs裂解剂在治疗糖尿病与老年心血管并发症的联合用药上具有广阔的应用前景。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R96

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【引证文献】
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1 刘利波;应用高内涵分析技术进行候选化合物肝细胞毒性研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2011年
【参考文献】
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1 王莉莉,刘洪英,王汝欢,崔浩,李松;晚期糖基化交联产物裂解剂酶联免疫吸附测定筛选方法的建立[J];中国药理学与毒理学杂志;2004年03期
【共引文献】
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1 王晨;史永红;郝军;戎赞华;段惠军;;糖基化终末产物(AGEs)诱导下SOCS基因在肾小管上皮细胞中的表达及意义[J];中国组织化学与细胞化学杂志;2008年01期
2 严宏,杨方,孙熠;糖基化在白内障发病中的作用和防治对策[J];国际眼科杂志;2005年03期
3 简立国;樊清波;丁同斌;李莉;崔天祥;;原发性高血压患者血清晚期糖基化终末产物与血清生长因子的相关性研究及对早期肾功能损害的影响[J];中国实用神经疾病杂志;2009年12期
4 周雪梅;王伯初;祝连彩;杨宪;;渐进性糖化终产物与糖尿病肾病[J];生命的化学;2011年03期
5 程罡;王莉莉;龙隆;曹颖林;李松;;晚期糖基化终产物裂解剂C24对糖尿病大鼠心血管作用[J];沈阳药科大学学报;2006年07期
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1 陈忠平;川芎嗪对人视网膜色素上皮细胞表达低氧诱导因子-1α及VEGF的影响[D];中南大学;2006年
2 郭妍;心肌老化与非酶糖基化的相关研究[D];南京医科大学;2007年
3 王晨;JAK/STAT信号通路抑制因子SOCS-1/3对糖尿病肾病作用及其机制的研究[D];河北医科大学;2008年
4 石元洪;机器人辅助立体定向脑出血硬通道血肿穿刺术的实验研究[D];华中科技大学;2010年
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1 程容懿;晚期糖化终产物对糖尿病小鼠肝脏及肝细胞与人肝细胞糖代谢影响的初步研究[D];华东师范大学;2004年
2 张静;糖基化终产物及葡萄糖浓度的波动与糖尿病肾病关系的初步研究[D];华东师范大学;2005年
3 金虹;结缔组织生长因子在糖基化终产物诱导人肾系膜细胞纤维结合蛋白表达中的作用[D];东南大学;2005年
4 苏旭东;肌肉注射sRAGE基因对STZ诱导的高脂餐大鼠2型糖尿病发病的影响[D];大连医科大学;2007年
5 杨芳;中药提取物对体外蛋白非酶糖化抑制作用的研究[D];四川大学;2007年
【同被引文献】
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1 胡冉;敖琳;高利宏;曹佳;;十三种化合物诱导的小鼠原代培养肝细胞基因表达谱的聚类分析[J];癌变.畸变.突变;2006年02期
2 崔立坤;陈伟;王莉莉;李松;;过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ激动剂对脂代谢的作用及其机制研究进展[J];国际药学研究杂志;2009年04期
3 王静,胡小松,石阶平;过氧化物酶体增殖物激活受体与细胞凋亡调控[J];细胞生物学杂志;2004年04期
4 汤劐菱;王莉莉;王莉;李松;;利莫那班减肥作用及机制研究进展[J];中国药理学通报;2007年07期
5 张艳红,廖晓全,袁勤生;人锰超氧化物歧化酶(hMn-SOD)的研究进展[J];药物生物技术;2001年06期
6 曹宁;杨洋;周晓棉;徐成;王莉莉;;MJ15对大麻素Ⅰ型受体的阻滞及反相激动作用的研究[J];中国新药杂志;2011年05期
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1 原野;新型大麻素受体拮抗剂类减肥药MJ15临床前毒理学及相关机制研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2008年
2 陈伟;新型PPAR激动剂P633和C333的药效评价及药理学作用机制研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2009年
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1 王凌;李秋贵;;参地降糖颗粒对胰岛素抵抗伴高血压模型大鼠胰岛素敏感性的影响[J];中医杂志;2010年01期
2 刘淑霞;;糖尿病治疗的展望[J];陕西中医学院学报;1986年03期
3 包鹤声;;糖尿病合并胃肠道变化一例报告[J];内蒙古医学杂志;1988年03期
4 张雅德;;维生素C与糖尿病的关系[J];国外医学情报;1988年20期
5 唐尚国,邓尚平;糖尿病患者血中甲状腺激素的变化及与血糖和胰岛素水平的关系[J];中华内分泌代谢杂志;1991年03期
6 徐燕琳;糖尿病患者眼屈光度的变化[J];国外医学.内分泌学分册;1991年02期
7 王世林;;糖尿病与动脉硬化性脑梗塞30例分析[J];河北医科大学学报;1991年02期
8 张春国;;复方荔枝花汤治疗原发性糖尿病的经验介绍[J];福建中医药;1992年01期
9 何雅贞;;糖尿病患者饮食调护琐谈[J];青海医药杂志;1992年03期
10 朱菊红;吴万龄;严毓勤;;糖尿病患者胰岛素受体自身抗体的实验研究[J];上海医学;1992年07期
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1 范世平;;消渴(糖尿病)湿热证初探[A];广东省第五届中医、中西医结合防治糖尿病学术大会论文汇编[C];2005年
2 葛声;马可;朱乾堃;曹芸;冯晓慧;沈丽;;糖尿病患者食物选择模式——321蔬菜模式的提出[A];第13届全国临床营养学术会议资料汇编[C];2011年
3 杨柳清;衡先培;;透过糖尿病患者早期心功能改变谈中医防治对策[A];第七次全国中医糖尿病学术大会论文汇编[C];2003年
4 段可杰;黄立芳;;糖尿病心身相关的中西医研究进展[A];第四届全国中西医结合心身医学学术研讨会论文集[C];2006年
5 杨卫文;黎莉;谭松;胡志恒;;幽门螺杆菌感染与糖尿病并发症的关系研究[A];2008年贵州省医学会消化及内镜学分会学术大会论文汇编[C];2008年
6 马荫笃;冯喜茹;;糖尿病的食疗[A];2007全国中医药科普高层论坛文集[C];2007年
7 姜菁静;陈敏;陈艳秋;唐倩如;孙玮;陈爱芳;林轶凡;孙维佳;徐丹凤;孙建琴;;混合谷物粉膳食替代对糖耐量受损及糖尿病患者血糖和体重的影响研究[A];中国营养学会第12届全国临床营养学术会议资料汇编[C];2009年
8 江道桂;;门诊糖尿病患者的自我护理指导[A];中华护理学会全国门、急诊护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2009年
9 路敏;周颖;崔一民;;糖尿病患者用药教育实践体会[A];2010年临床药学学术年会暨第六届临床药师论坛论文集[C];2010年
10 张泽全;;脂糖消系列方药治疗糖尿病155例总结[A];糖尿病(消渴病)中医诊治荟萃——全国第五次中医糖尿病学术大会论文集[C];1999年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 余运西;接受治疗的糖尿病患者不到7%[N];健康报;2005年
2 保健时报记者 邱爽;糖尿病患者应定期做胸透[N];保健时报;2006年
3 刘锡潼;糖尿病:离年轻人不再遥远[N];北京现代商报;2006年
4 李天舒 金飞;北京糖尿病患者呈年轻化趋势[N];健康报;2006年
5 ;糖尿病患者要防骨“松”[N];健康时报;2006年
6 陈梅珠;糖尿病患者应重视视网膜病变[N];家庭医生报;2006年
7 于峰;包皮爱发炎 警惕糖尿病[N];家庭医生报;2007年
8 记者 刘莉;治糖尿病眼病要早[N];科技日报;2007年
9 记者 陈莺;拜耳:关怀糖尿病患者从社区开始[N];民营经济报;2006年
10 朱明;糖尿病的三级预防[N];农村医药报(汉);2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 杜玮南;中国北方汉族人群2型糖尿病易感基因的精细定位[D];中国协和医科大学;2001年
2 刘颖;南瓜多糖对1型糖尿病大鼠的降糖作用及其机制探讨[D];中国人民解放军军事医学科学院;2006年
3 肖永华;吕仁和教授治疗糖尿病学术思想及其传承方法的研究[D];北京中医药大学;2007年
4 孙晓辉;葛根素治疗糖尿病的作用机制研究[D];华中科技大学;2007年
5 郑卫军;农村糖尿病患者自我管理行为研究[D];浙江大学;2011年
6 郭佳;儿童青少年1型糖尿病患者疾病适应模型的理论与实证研究[D];中南大学;2011年
7 何予;特发性1型糖尿病患者免疫病因学探讨[D];中南大学;2012年
8 龚燕平;二甲双胍在新诊断2型糖尿病患者中的应用[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
9 邵聪;中国非肥胖人群糖尿病患病特点分析及吡考啉酸铬治疗中国新诊断2型糖尿病患者的疗效研究[D];北京协和医学院;2012年
10 宋柏林;点穴推拿在改善肥胖2型糖尿病患者糖脂代谢和低度炎症中的作用及其机制研究[D];长春中医药大学;2011年
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1 张冰;AGEs裂解剂对DM大鼠心血管系统保护作用研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2008年
2 解合兰;2型糖尿病颈动脉粥样硬化与动态血压关系的临床研究[D];山东大学;2005年
3 袁宁;初诊2型糖尿病患者CD4~+CD25~+Foxp3~+ Treg的表达及血清中相关细胞因子IL-10和TGF-β变化[D];吉林大学;2011年
4 曹琳;2型糖尿病患者“合理”的睡前血糖控制范围的初步探讨[D];暨南大学;2011年
5 李东;线粒体基因突变与2型糖尿病相关性研究[D];武汉大学;2005年
6 余熠;105例住院糖尿病患者死因分析[D];浙江大学;2006年
7 韩令力;糖尿病健康管理效果评价[D];重庆医科大学;2007年
8 吴春彦;男性糖尿病性勃起功能障碍血管性因素的探讨[D];广西医科大学;2008年
9 宋开兰;糖尿病胰岛素泵强化治疗患者认知分析及其规范化管理的效果评价研究[D];山东大学;2008年
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