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《中国人民解放军军事医学科学院》 2010年
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噪声暴露对认知功能的影响及其海马机制研究

崔博  
【摘要】: 随着现代工业化及武器装备的发展,无论是在工业还是在军事作业环境,噪声污染都呈不断增长趋势。WHO指出:噪声作为一种日趋严重的公共卫生学问题除了可以引起听觉系统损害外,还可引发机体精神生理异常反应、操作能力下降、厌烦反应和消极社会行为等。实验室研究和流行病学调查都显示,噪声可影响认知作业完成度。认知功能与不同脑区特别是海马谷氨酸- N-甲基-D-天冬氨酸受体(Glutamate- N-methyl-D-aspartic acid receptor, Glu-NMDAR)系统密切相关。然而,噪声损害认知功能的深入机制尚不清楚。本课题旨在深入研究急、慢性噪声暴露对认知功能和海马Glu-NMDAR系统、tau蛋白磷酸化的影响,并以Glu-NMDAR系统为切入点,深入探讨噪声损害认知功能的相关机制。为此,本研究拟从整体、组织和细胞水平三个层次分别探讨高强度脉冲噪声急性暴露和中等强度连续稳态白噪声长期暴露对认知功能的影响及其机制,为进一步认识噪声的神经系统效应和预防措施研究提供理论依据。 本研究以雄性SD大鼠为对象,分别采用高强度脉冲噪声急性暴露和连续稳态白噪声长期暴露。整体水平应用Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)观察大鼠空间认知功能,诱发电位法检测事件相关电位(Event related potential, ERP) P300潜伏期;通过高效液相色谱、Western blot、免疫组织化学及TUNNEL等技术分别研究海马Glu-NMDAR系统、tau蛋白磷酸化及神经元状态;为深入探讨其机制,应用NMDAR非竞争性拮抗剂盐酸美金刚干预,以期阐明Glu-NMDAR系统在噪声致认知及海马损伤中的作用。研究分为三个部分,实验动物分组及主要研究结果如下: 一、高强度脉冲噪声急性暴露对认知及海马的影响 实验动物随机分为对照组(CTR组)、脉冲噪声暴露后即刻组(IMP0组)、脉冲噪声暴露后3h组(IMP3组)、脉冲噪声暴露后6h组(IMP6组)、脉冲噪声暴露后24h组(IMP24组)。脉冲噪声峰值声压级165±1dB,脉冲宽度100ms,暴露20次。 脉冲噪声暴露后,暴露各组在MWM中隐藏平台获得潜伏期均有延长趋势,但与CTR相比差异没有显著性;IMP0组和IMP3组大鼠在空间觅向测试中原目标象限停留时间及穿越原平台位置的次数都显著降低,表明提示脉冲噪声暴露可影响认知功能。ERP P300潜伏期在IMP0组显著升高,而IMP3、IMP6和IMP24组的潜伏期与CTR相比已无显著差异。脉冲声暴露后海马兴奋递质谷氨酸(Glutamate, Glu)及天冬氨酸(Aspartate, Asp)水平均显著升高,且二者在暴露后24h内一直维持在较高水平,IMP24组甘氨酸(Glycine, Gly)水平较CTR显著升高。Western blot结果显示,脉冲声暴露后各组海马NR2B表达水平与CTR组相比均显著升高,且在其后24h内一直维持在较高水平,免疫组化显示脉冲噪声暴露各组海马各区NR2B表达均增加,DG区最显著。高强脉冲声急性暴露后海马各区tau蛋白过度磷酸化呈现双高峰,首先在脉冲噪声暴露后即刻p-Tau蛋白水平急剧升高,3h时有所恢复,之后进入表达第二高峰,且在暴露后6h至24h均一直维持较高水平,免疫组化显示,这种趋势在DG和CA1区尤为明显。TUNNEL染色显示,脉冲噪声暴露各组海马DG、CA1及CA3区神经元排列不整齐,边界模糊,但只有IMP6及IMP24组DG区可见少量呈深棕黄色阳性细胞。 二、连续稳态白噪声长期暴露对认知及海马的影响 实验动物随机分为正常对照组(CTR组)、学习记忆训练组(L组)、噪声暴露组(N组)和噪声暴露后学习记忆训练组(NL组)。暴露条件:100dB白噪声4h/d×30d。在实验第26-30天应用MWM进行5天的学习记忆测试,前4天为隐藏平台获得实验,第5天为空间搜索实验。 长期噪声暴露后,NL组大鼠在第1d、3d的隐藏平台获得潜伏期显著延长,且在第2d、4d也都有升高趋势;NL组大鼠在空间觅向测试中原目标象限停留时间及穿越原平台位置次数都显著降低,提示长期噪声暴露可影响认知功能。长期噪声暴露后,P300潜伏期在实验第0、10天无显著改变,在第20天、第30天,N组及NL组大鼠ERP P300峰潜伏期与CTR及L组相比均显著延长。N组、NL组海马组织Glu水平与CTR组及L组相比显著增加,而γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)水平则显著下降。Western blot结果显示,N及NL组海马NR2B表达水平与CTR及L组相比均显著降低,免疫组化结果表明,N及NL组海马各区NR2B表达水平与CTR及L组相比均显著减少。Western blot结果显示,N及NL组海马p-Tau蛋白表达水平与CTR及L组相比均显著升高,免疫组化结果表明,N及NL组海马各区p-Tau阳性细胞MOD与CTR及L组相比均显著升高。TUNNEL染色显示,N及NL组海马各区神经元排列不整齐,边界模糊,阳性染色呈深棕黄色,核呈皱缩状,数量多。所有结果经双因素ANOVA统计,结果均显示,只有噪声暴露对结果的影响有统计学意义,学习记忆训练对结果无显著影响。 三、NMDAR抑制剂在减轻噪声所致认知及海马损伤中的作用 实验动物随机分为正常对照组(CTR组)、美金刚灌胃组(M组)、脉冲噪声暴露组(IMP组)和美金刚灌胃后脉冲噪声暴露组(M+IMP组)。美金刚在噪声暴露前按10mg/kg体重给药。 美金刚干预后,M+IMP组隐藏平台获得潜伏期、空间觅向测试成绩及P300潜伏期与IMP组相比有改善趋势,且与CTR组相比已无显著性差异。Western blot结果显示,M+IMP组海马p-Tau蛋白表达水平与IMP组相比均显著降低,且与CTR组比较差异均无显著性。免疫组化结果同样表明,M+IMP组海马p-Tau阳性细胞MOD值与IMP组相比均显著降低,M+IMP组与CTR组比较差异无显著性,说明美金刚可有效改善海马DG、CA1、CA3区tau蛋白过度磷酸化。 综上,可得出如下结论:急、慢性噪声暴露均可导致认知能力下降,但具体表现及机制存在差异;海马Glu-NMDAR系统异常,进而引发tau蛋白过度磷酸化,最后导致神经元功能紊乱乃至死亡,可能是急、慢性噪声暴露损伤海马的公共通路;噪声暴露所致Glu-NMDAR系统持续异常是引发tau蛋白过度磷酸化的关键环节,通过NMDAR拮抗剂美金刚可有效改善之。
【学位授予单位】:中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R131

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