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基因多态性和氯吡格雷血药浓度对个体反应性差异和临床事件的影响研究

周超飞  
【摘要】:目的: 研究ABCB1、CYP2C19基因多态性对急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者PCI术后氯吡格雷疗效的影响,以及与氯吡格雷体内代谢产物血药浓度的关系,为临床指导个体化抗血小板治疗提供更多依据和可观测指标。 方法: 选取明确诊断为冠心病并择期行PCI治疗的患者300例,男234例,女66例。根据血栓弹力图(TEG)检测结果,将二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)途径抑制率80%分为氯吡格雷显效组105例(A组);ADP抑制率50%~80%为氯吡格雷有效组100例(C组);ADP抑制率50%为氯吡格雷反应不良组95例(B组)。所有患者采用聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism,PCR-RELP)分析法检测CYP2C19、ABCB1基因多态性;同时选取其中200例患者,将ADP抑制率80%为氯吡格雷反应优良组(E组,N=105例),ADP抑制率50%为氯吡格雷临床低反应组(F组,N=95例),采用高效液相色谱串联质谱电喷雾检测法(high-throughput liquid chromatography tandem mass spectrometric, HTLC-MS/MS)测定患者氯吡格雷两级代谢产物浓度。分析ACS患者氯吡格雷反应性在基因多态性及氯吡格雷代谢产物浓度水平的差异。 结果: 1.氯吡格雷反应不良组在性别、吸烟史方面与氯吡格雷显效组及有效组之间比较差异有统计学意义(p0.05),反应不良组中无吸烟史的患者更多,女性患者更容易发生氯吡格雷反应不良的趋势;三组其他临床资料方面差异均无统计学意义(p0.05)。 2.各组患者在ABCB1基因多态性方面未见明显差异(p0.05),但其中CC基因型患者在反应不良组中比例较高,占61%(58/95);检测出CYP2C19基因型整体分布为弱代谢型28例(9.3%),中间代谢型157例(52.3%),强代谢型115例(38.3%),其中氯吡格雷反应不良组弱代谢型基因患者比例明显高于其他两组,组间比较差异有统计学意义(p0.05)。 3.氯吡格雷反应不良组在再发心绞痛及出血事件发生率方面与显效组及有效组之间存在明显差异(p0.05);ABCB1基因在各组间临床事件发生率比较并无明显异,但CYP2C19中间代谢型基因(CYP2C19*1/*2或*1/*3)患者临床事件发生率高于强代谢型患者,两组间比较有统计学差异(p0.05);ABCB1与CYP2C19基因联合作用对临床事件的影响组间比较无明显差异(p0.05)。 4.测定反应优良组与临床低反应组氯吡格雷代谢物浓度水平,结果显示临床低反应组氯吡格雷血浆浓度明显低于反应优良组,在羧酸代谢物相对浓度方面临床低反应组略高于无反应优良组(均p0.05);两组在2-氧-氯吡格雷血药相对浓度方面差异均无统计学意义。 5.携带ABCB1TT基因型,临床低反应组在氯吡格雷浓度方面明显低于反应优良组;携带ABCB1CT基因型患者,临床低反应组在中间代谢物2-氧-氯吡格雷相对浓度和羧酸代谢物相对浓度方面高于反应优良组;CYP2C19*2或*3任一代谢基因的患者,临床低反应组氯吡格雷浓度明显低于反应优良组,各组间差异有统计学意义(均p0.05)。 6.同时携带CYP2C19*2或*3的任一代谢基因和ABCB1TT突变纯合子基因的患者,临床低反应组组氯吡格雷浓度明显低于反应优良组;同时携带CT杂合子或CC野生型纯合子和CYP2C19中间代谢型基因患者,反应优良组2-氧-氯吡格雷相对浓度略低于临床低反应组,各组间差异均具有统计学意义(均p0.05)。 7.ABCB1与CYP2C19基因联合作用对ADP抑制率并无明显的统计学差异(p0.05)。 结论: 1.ABCB1及CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷体内药代动力学及药效学。携带ABCB1TT基因突变型纯合子的患者氯吡格雷血药浓度明显降低;CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷体内代谢;ABCB1和CYP2C19基因联合作用对氯吡格雷体内代谢的影响更明显,而对氯吡格雷反应性和临床事件并无统计学差异。 2.氯吡格雷代谢物血药浓度水平影响氯吡格雷反应性个体差异,氯吡格雷抵抗或反应不良的发生增加了临床心血管事件的风险。


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