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《中国人民解放军医学院》 2014年
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miR-638在HDL代谢中的作用及机制探讨

曹瑞华  
【摘要】:背景 脂代谢紊乱是国人沉重的健康负担。高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素。除胆固醇水平升高外,高甘油三酯伴低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在中国人脂代谢紊乱中也十分常见。高甘油三酯和低HDL-C已经被确认为作为动脉粥样硬化发生的独立危险因子。血脂异常受表观遗传学调控,microRNA是表观调控的重要方式,研究microRNA在HDL代谢中的作用和机制,对血脂异常患者的预防和治疗提供新的证据。 目的 研究在人群中miR-638与HDL-C的关系;探讨miR-638在高密度脂蛋白(HDL)代谢中的作用及机制。 方法 第一部分:①选取3例低HDL-C患者与3例HDL-C正常者血浆miRNA芯片筛查,筛选出有差异表达的miRNA20种;②在20例低HDL-C患者与20例HDL-C正常者中扩大样本筛查,发现miR-638、miR-452保持组间水平的统计学差异(在低HDL-C患者中高表达)。最终将miR-638入选为进一步研究的候选miRNA;③在血脂康临床干预随机对照双盲试验中,验证miR-638、miR-33a、miR-33b与HDL-C的关系。发现了血脂康干预后HDL-C升高,miR-638、miR-33a、miR-33b较基线水平升高。 第二部分:①在人源组织中确证人THP-1、HepG2细胞中miR-638、miR-33a、miR-33b表达;②在富胆固醇、去胆固醇人THP-1细胞模型中确证miR-638、miR-33a、miR-33b表达差异。 第三部分:将质粒分为四组:3′UTR STARD10野生型+对照;3′UTR STARD10野生型+miR-638类似物;3′UTR STARD10突变型+对照;3′UTR STARD10突变型+miR-638类似物。通过双报告基因系统检测,观察组间Luc/R-Luc差异,探讨miR-638与STARD10是否特异性结合。在HepG2细胞中分别用miR-638mimic、miR-638inhibitor和对照组干预,明确STARD10蛋白表达的变化。 结果 第一部分:通过人群芯片筛查及扩大样本量筛查,观察到低HDL-C组与HDL-C正常组间miR-638差异有统计学意义,HDL-C正常组间miR-638表达较高。在血脂康临床干预随机对照双盲试验中,服用血脂康后HDL-C较基线水平升高(P=0.018),miR-638、miR-33a、miR-33b较基线水平升高(P值分别为0.045、0.022、0.021)。 第二部分:在HepG2细胞中,辛伐他汀终浓度为5μM与空白对照组间miR-638表达有差异;在人HepG2细胞中,辛伐他汀5μM组较空白对照组miR-638、miR-33a、miR-33b升高(P值分别为0.029、0.002、P<0.001);acLDL组较空白对照组miR-638、miR-33a、miR-33b降低(P值分别为0.032、0.010、0.001)。在THP-1细胞中,辛伐他汀5μM组较空白对照组miR-638、miR-33a、miR-33b升高(P值分别为0.033、0.033、P<0.001),acLDL组较空白对照组miR-638、miR-33a、miR-33b降低(P=0.038、0.030、0.009)。 第三部分:3′UTR STARD10野生型+miR-638类似物和3′UTR STARD10突变型+miR-638类似物均较对照组Luc/R-Luc下降,(分别为P<0.001和P=0.03)。3′UTR STARD10野生型+miR-638类似物较3′UTR STARD10突变型+miR-638类似物Luc/R-Luc低(P=0.013)。在HepG2细胞中分别用miR-638mimic、miR-638inhibitor和对照组干预24小时后, miR-638mimic较对照组STARD10蛋白表达下降(P=0.004),miR-638inhibitor较对照组STARD10蛋白表达升高(P=0.008)。 结论 1. miR-638、miR-33a、miR-33b与HDL-C水平相关,血脂康治疗后miR-638、miR-33a、miR-33b较基线水平负反馈性升高; 2.在细胞水平验证辛伐他汀干预后miR-638、miR-33a、miR-33b反馈性升高,乙酰化低密度脂蛋白干预后miR-638、miR-33a、miR-33b反馈性降低; 3. miR-638可与STARD10特异结合,过表达miR-638可以下调STARD10蛋白水平表达,抑制miR-638后STARD10蛋白水平的表达相应上调。
【学位授予单位】:中国人民解放军医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R54

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