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血栓弹力图指导下替格瑞洛在急性冠脉综合征患者中疗效观察及P2Y12和ABCB1基因多态性对其抗血小板活性的影响

高洁  
【摘要】:目的:1、在血栓弹力图(thromboelastography, TEG)指导下观察急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous conronary intervention,PCI)术后服用替格瑞洛的疗效,不良心血管事件发生情况及危险因素分析。2、分析P2Y12和ABCB1基因多态性对ACS患者PCI术后替格瑞洛抗血小板活性的影响,寻找可引起替格瑞洛疗效差异的遗传因素。方法:1、收集2014年3月到2015年5月入住我院心血管内科,明确诊断为ACS并行PCI治疗的患者共292例,所有患者均服用替格瑞洛并进行了TEG检测;出院后进行临床随访,记录患者12个月内主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)及不良反应发生情况。根据TEG检测结果将入选患者分为三组:ADP抑制率≤50%为低反应组(A组,N=42); ADP抑制率50%-75%为有效组(B组,N=52); ADP途径抑制率75%为显效组(C组,N=198)。分析三组患者之间的差异性,并分析MACE发生危险因素。2、提取到其中224例患者的DNA标本:A组(N=29)、B组(N=34)、C组(N=161)。通过直接测序法和质谱法(MassARRAY)对P2Y12基因20个候选单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism.SNP)及ABCB1基因1个SNP进行基因型分型。Haploview 4.2软件分析P2Y12基因候选SNPs之间连锁不平衡程度及单体型划分。分析不同基因型之间二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)途径血小板抑制率差异。结果:1、3组患者之间性别比例差异有统计学意义(P=0.001),即低反应组与有效组患者女性比例明显高于显效组患者女性比例(38.10%、36.54%vs 17.17%,均P=0.002);3组患者之间其他临床指标差异无统计学意义(P0.05)。Kaplan-Meier法计算3组患者12月内MACE事件发生率分别为6.17%、21.46%、13.59%,差异无统计学意义(P=0.146);再发心绞痛发生率分别48.42%、46.73%、44.71%,差异无统计学意义(P=0.638)。 COX回归分析MACE事件危险因素,eGFR (B-0.020, OR 0.980,95%CI 0.962-0.999, P=0.043)。3组患者非活动性出血事件分别为8(19.05%)、14(27.45%)、51(26.70%),组间比较差异无统计学意义(P=0.561)。Logistic回归分析非活动性出血事件的危险因素:女性(B 0.886, OR 2.426,95%CI 1.215-4.845, P=0.012)。服用替格瑞洛期间共有18例(6.16%)出现呼吸困难,其中7例(2.40%)因无法耐受停用替格瑞洛,其余患者呼吸困难均可耐受并逐渐缓解。2、P2Y12基因20个候选SNPs位点中rs 16863348. rs9856118两个位点没有发现基因突变。除P2Y12 rs 1491974位点外(P=0.024),其余17个SNPs位点及ABCB1 rs 1045642位点基因型分布均符合Hardy-Weinbery平衡检验(P0.05)。各SNPs位点不同基因型之间ADP通路抑制率无显著性差异(P0.05);A组与C组之间P2Y12 rs6787801位点不同基因型存在分布差异(P=0.048),AA与AG基因型比较,AA在A组频率50%明显高于在C组23.28%(P=0.013)。P2Y12 rs6787801位点突变后提高ADP通路抑制率(OR 0.348,95%CI 0.125-0.966, P=0.043, AG/AA)。 P2Y12基因17个候选SNPs位点被划分为1个单体型模块Block 1(rs6793061、rs1463725),各单体型分布与替格瑞洛低反应性无关联(P0.05)。结论:1、服用替格瑞洛的ACS患者,仍有部分患者发生药物低反应现象,女性患者在低反应组所占比例高,但没有发现ADP通路抑制率低与MACE事件相关;eGFR降低更易发生MACE事件,女性患者更易发生出血事件。2、携带P2Y12 rs6787801 AA基因型患者比携带AG基因型患者更易发生替格瑞洛实验室低反应现象,影响替格瑞洛抗血小板活性。3、rs6787801位于P2Y12基因内含子区域,其突变不会影响P2Y12基因编码蛋白性状,但可能影响蛋白表达量,需进一步证明。


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