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《中国人民解放军医学院》 2016年
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炎症相关标志物对预测肝细胞癌患者预后价值的研究

张婷婷  
【摘要】:背景与目的炎症和恶性肿瘤的关系一直以来是长期争论的焦点。近年来基础实验和流行病学研究的增加使得这一联系越来越受到重视。研究表明长期炎症反应的刺激可以诱导多种恶性肿瘤的发生,并且增加了肿瘤的侵袭和转移能力。肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是炎症相关恶性肿瘤的典型代表。本研究的目的主要是比较系统炎症、局部肝脏炎症相关标志物对预测经根治性切除术后乙肝相关HCC患者远期预后的影响,建立新型的炎症基础上术后预后评分模型;通过文献荟萃分析方法,系统收集整合相关数据,评价系统炎症指标对HCC的预后价值;并分析肿瘤微环境中炎症免疫细胞的分布密度与临床病理因素、微血管密度及肿瘤增殖指数的相关性,探讨其对HCC患者复发转移及死亡风险的预测价值。方法1.收集2004年1月1日至2010年12月31日我院401例首次接受外科根治性切除术后的乙肝相关HCC患者,通过Kaplan-Meier单因素生存分析方法分析各临床病理特征、系统炎症指标(NLR, PLR, PNI)、肝脏炎症指标(APRI、GGT/ALT)对预测HCC患者远期结局的价值,将单因素分析有意义的变量纳入COX比例风险模型进行多因素回归分析,以进一步明确影响HCC患者的独立预后因素。基于多因素分析结果,将有意义的炎症变量进行组合构建新的预后评分模型。通过ROC曲线分析方法,比较术前炎症基础上预后评分模型与第7版AJCC的TNM分期方法对肝细胞癌患者的预后价值。2. 以PubMed、Embase、Web of Science数据库中已发表的英文文献作为检索的主要来源,检索时限为数据库建立至2015年12月31日,按照拟定的纳入和排除标准,筛选符合系统评价标准的研究。采用Meta分析方法评估包括NLR、PLR、PNI在内的系统炎症指标对HCC的预后意义。数据分析软件采用STATA 12.0。异质性检验采用Cochran's Q检验法,根据检验结果选择模型进行相应的效应量合并,最终将合并分析所得出的HR/OR值及其95%CI作为效应分析的统计量。3.利用组织芯片技术和免疫组化方法检测234例HCC患者经根治性手术切除的肿瘤组织内CD8+T淋巴细胞、CD15+中性粒细胞以及CD68+巨噬细胞的分布密度,分析其与临床病理参数、微血管密度(MVD)、肿瘤增殖程度(Ki-67)的相关性。通过Kaplan-Meier单因素生存分析和COX比例风险模型,比较瘤内CD8+T淋巴细胞、CD15+中性粒细胞、CD68’巨噬细胞密度高低对HCC患者OS和DFS的影响。结果1.多因素分析结果显示在本研究病例人群中术前AFP水平(P=0.009)、ALT水平(P=0.001)、肿瘤组织分化程度(P=0.030)、肿瘤组织最大直径(P=0.001)、TNM分期(P=0.000)、PNI (P=0.047)及GGT/ALT水平(P=0.005)是影响OS的独立风险因素。高水平GGT/ALT组死亡风险是低水平组的1.629倍(1.159-2.289)。高水平PNI组死亡风险仅是低水平组的0.732倍(0.538-0.996)。基于术前PNI和GGT/ALT这两项有意义的炎症指标我们构建了一种新的预后评分模型。将术前PNI值≤48.50、GGT/ALT ≥1.52分别记为1分,反之PNI48.50和GGT/ALT1.52则分别记为0分。因此将本研究人群划分为3组(评分为0分,1分以及2分),三组的中位总生存时间分别为111.8、86.6、47.0月(P=0.000)。根据ROC曲线分析结果显示炎症基础上术后预后评分模型的曲线下面积为0.659大于TNM分期(0.600),尽管差异并无显著统计学意义(P=0.1036)。2.来自27篇文献的6008例、6篇文献的1215例、4篇文献的926例HCC患者分别用于分析NLR、PLR、PNI与HCC患者的预后相关性。合并结果显示对于总体HCC人群而言,高水平NLR是影响其不良预后的独立风险因素[OS(合并HR=1.61,95% CI:1.36-1.91,P0.001)和DFS(合并HR=2.16,95% CI:1.73-2.71, P0.001)]。高水平PLR也与HCC患者较短的OS明显相关(HR=1.55,95% CI:1.06-2.29, P=0.025),但与DFS无相关性(P=0.222)。低水平PNI是HCC患者的不良预后标志物包括OS(合并HR=2.12,95%CI:1.67-2.7, P0.001)及DFS(合并HR=1.69,95%CI:1.02-2.8, P=0.043)。3.瘤内CD15+中性粒细胞密度及瘤内CD68+巨噬细胞密度是影响肝细胞癌患者DFS和OS的独立风险因素。而CD8+T淋巴细胞对HCC患者预后无明显影响。瘤内CD15+中性粒细胞高密度组患者,其复发转移风险和死亡风险分别是低密度组的1.639倍(95%CI:1.207-2.226; P=0.002)和1.987倍(95%CI:1.459-2.705; P=0.000)。CD68’巨噬细胞高密度组患者,其复发转移风险和死亡风险分别仅是低密度组的0.520倍(95%CI:0.380-0.712;P=0.000)和0.468倍(95%CI:0.342-0.639;P=0.000)。此外,瘤内CD15+中性粒细胞和CD68+巨噬细胞分布密度与微血管密度具有明显相关性,而与肿瘤增殖指数无相关性。结论1.本研究初步证明了系统炎症指标PNI和肝脏炎症指标GGT/ALT是影响初始接受根治术的乙肝相关肝细胞癌患者OS的独立风险因素。建立于PNI和GGT/ALT基础上的新型炎症相关术后预后评分模型是一个简便、可行、低成本以及术前可进行评估的预后标志物。2.高水平NLR、低水平PNI是HCC患者潜在的不良预后标志物。高水平PLR与HCC患者较差的OS具有明显相关的相关性,但与DFS无明显关系,有待于未来大规模研究进一步确认。检测治疗前系统炎症标志物的水平对判断肝细胞癌患者的临床预后具有一定的意义。3.肿瘤微环境内CD15+中性粒细胞分布密度高及CD68+巨噬细胞分布密度低是肝细胞癌患者的独立预后不良因素。改变肿瘤微环境中炎症免疫细胞的分布状态可能未来肿瘤免疫治疗的方向之一。
【学位授予单位】:中国人民解放军医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R735.7

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