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CCL7调控心肌纤维化的作用及其机制研究

吕中华  
【摘要】:背景:CCL7广泛表达于单核细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞中。起初多作为炎性因子研究,但随着研究的深入发现CCL7在免疫调节、组织损伤修复、促纤维化等方面均发挥重要作用。本课题组前期研究发现CCL7在醛固酮独立致心肌纤维化的过程中发挥重要作用,但具体的细胞内信号通路尚不明确。因而了解CCL7导致心肌纤维化的机制及信号通路,对于进一步了解心肌纤维化的分子机制及治疗均有重要意义。目的:研究CCL7导致心肌纤维化的机制及信号通路。方法:取1-3天的SD乳鼠心尖分离心脏成纤维细胞。分成(1)空白对照组、(2)CCL7干预组、(3)TGF-β_1干预组、(4)CCL7+ TGF-β_1共同干预组,浓度分别为CCL7:200ng/ml,TGF-β_1: 4ng/ml。RT-PCR 法检测 COL1A1 基因、COL3A1 基因及 TGF-β_1干预后CCL7基因的表达量;Western blot法检测心脏成纤维细胞中Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白量的表达量。用携带ERK2 shRNA、Smad3 shRNA的腺病毒分别下调心脏成纤维细胞中ERK2、Smad3的表达量后,再给予同浓度的CCL7和或TGF-β_1干预,后检测COL1A1基因、COL3A1基因、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白表达及TGF-β_1干预组CCL7基因表达的变化。使用ERK1 shRNA和ERK2 shRNA同时转染细胞调低ERK1和ERK2,给予同样干预后使用Western blot检测Smad2、Smad3的磷酸化水平改变;使用Smad2 shRNA和Smad3 shRNA同时转染细胞调低Smad2和Smad3,再给予同样干预后使用Western blot检测ERK1、ERK2的磷酸化水平改变。使用SPSS20.0软件进行统计分析,根据数据类型及分组情况选择t检验或单因素方差分析(ANOVA)进行组间比较,P0.05认为有统计学差异。结果:(1)CCL7和或TGF-β_1干预心脏成纤维细胞后,COL1A1基因、COL3A1基因表达较对照组上升(P0.05),Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白表达量较对照组增加(P0.05),TGF-β,干预后CCL7基因表达较对照组上升(P0.05)。(2)使用ERK2 shRNA腺病毒转染心脏成纤维细胞调低其ERK2蛋白表达后,再使用CCL7和或TGF-β_1干预,发现各试验组COLIA1基因、COL3A1基因较对照组降低(P0.05),各试验组Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白表达量较对照组无显著差异,TGF-β_1干预组CCL7基因表达较对照组降低(P0.05)。(3)调低Smad3后给予同样干预,显示各试验组COL1A1基因和COL3A1基因表达量均较对照组降低(P0.05),各试验组Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白表达量较对照组无显著差异,TGF-β_1干预组CCL7基因表达较对照组降低(P0.05)。(4)同时调低ERK1/2后给予CCL7和或TGF-β_1干预,Western blot检测发现Smad2、Smad3的磷酸化水平降低(P0.05);同时调低Smad2/3后给予同样干预,Western blot检测发现ERK1/2的磷酸化水平也降低(P0.05)。结论:ERK2和Smad3在CCL7致心肌纤维化过程中发挥重要作用;同时TGF-β_1通过ERK2、Smad3使CCL7基因表达上调:ERK通路与Smad通路存在交互作用;CCL7是TGF-β_1致心脏成纤维细胞纤维化的重要分子。


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