收藏本站
《中国人民解放军医学院》 2019年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷抗栓反应性个体差异的药物表观遗传学相关性及机制研究

刘军  
【摘要】:背景:血小板表面P2Y12受体激活是ACS和PCI术后血小板活化和聚集的关键通路。因此,P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林(DAPT)是ACS和PCI术后血栓防治的基石。虽然新型P2Y12受体拮抗剂(如:替格瑞洛)已经应用于临床,但是经典的P2Y12受体拮抗剂氯吨格雷仍然是ACS和PCI术后抗栓治疗的一线药物。由于氣峨格雷抗血小板反应性存在个体差异,因此,如何安全有效的个体化应用氯毗格雷抗血小板治疗仍然是临床亟待解决的难题。前期表观遗传学研究发现,血小板microRNAs参与血小板活化,进而可能影响抗栓药物反应性。但是关于血小板microRNAs与P2Y12受体拮抗剂氣咐格雷抗栓反应性个体差异的相关性尚不明确,且缺乏相关机制的研究报道。本课题拟对血小板microRNAs与P2Y12受体拮抗剂氣吡格雷抗血小板反应性的相关性进行分析;在此基础上,分析血小板miR-126功能性基因型与ACS患者氯吡格雷抗血小板反应性的关联性研究;并深入阐述miR-126调控P2Y12受体拮抗剂氣吡格雷抗血小板反应性的药物表观遗传学机制。第一部分血小板microRNAs与P2Y12受体拮抗剂氣吡格雷抗血小板反应性的相关性分析目的:探讨血小板源性microRNAs与P2Y12受体拮抗剂氣吡格雷抗血小板反应性个体差异的相关性。方法:连续募集健康志愿者以及经氣吡格雷抗血小板治疗的ACS患者,应用血栓弹力图(TEG)检测血小板反应性,根据检测指标ADP诱导的血小板纤维蛋白凝块强度(TEG-MAADP),分别在健康志愿者和口服氣吡格雷的ACS患者中筛选出血小板反应性呈极端高反应性和极端低反应性者各10例。通过荧光定量PCR技术,首先在健康志愿者中筛查与血小板反应性相关的血小板候选miRNAs,然后在ACS患者中验证上述筛查获得的血小板候选miRNAs与氣吡格雷抗血小板反应性的相关性。结果:总计募集214例健康志愿者和430例经氯吡格雷抗栓治疗的ACS患者。在健康志愿者中筛查获得血小板miR-223,miR-130,miR-126及miR-150表达水平与血小板反应性存在显著的相关性(P≤0.03)。在氣吡格雷治疗的ACS患者中的验证发现,miR-223和miR-126在血小板反应性呈极端高反应性(HTPR)的患者中的表达明显低于血小板反应性呈极端低反应性(LTPR)的患者,(miR-223:0.68±0.10 vs.0.34±0.10,p=0.04;miR-126:5.94±1.13 vs.1.27±0.23,P0.01)。miR-150 在 HTPR 患者中的表达明显高于 LTPR 的患者(miR-150:0.99±0.14vs.1.60±0.18,p=0.02)。而 miR-130 在两组患者中的表达未见明显差异。结论:血小板源性miR-126、miR-223、miR-150与ACS患者氣吡格雷抗血小板反应性个体差异有关。第二部分血小板miR-126功能性基因型与ACS患者氯峨格雷抗血小板反应性的关联性研究目的:探索血小板活性相关的miR-126功能性基因单核苷酸多态性(SNP)与ACS患者氣峨格雷抗血小板反应性的关联性。方法:连续募集经氣吡格雷抗血小板治疗的ACS患者,应用血栓弹力图(TEG)检测血小板反应性。根据TEG-MAADP47及ADP抑制率30%的标准,筛选出血小板高反应性(HTPR)组;TEG-MAADP31及ADP抑制率90%的标准,筛选出血小板低反应性(LTPR)组。提取两组患者外周血DNA,对miR-126(rs4636297)功能基因位点进行分型,分析该基因型与氣吡格雷抗血小板反应性的相关性。结果:总计连续募集了 364名经氯吡格雷抗血小板治疗的ACS患者,根据血栓弹力图检测结果,共有193例患者入选HTPR组,171例患者入选LTPR组。单因素分析显示,在HTPR组中,携带miR-126相关等位基因rs4636297 AG+AA型的比例明显高于 LTPR 组((37.3%vs.23.4%,HR:1.949,95%CI:1.232-3.083,P=0.004)。通过校正性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、CYP2C19*2/*3因素后,经过多因素Logistic回归分析发现,在HTPR组中,携带miR-126相关等位基因rs4636297 AG+AA型的比例仍明显高于 LTPR 组(HR:1.581,95%CI:1.012-2.470,P=0.04)。结论:miR-126的功能性基因型rs4636297与ACS患者中氣吡格雷治疗期间高血小板反应性具有关联性,进一步提示,miR-126可能通过参与血小板活化,影响氯吡格雷抗血小板反应性。第三部分miR-126调控P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷抗血小板反应性的药物表观遗传学机制目的:探索miR-126对P2Y12受体拮抗剂氣吡格雷抗血小板下游通路上的靶基因PI3KR2的靶向调控作用。方法:首先人源性骨髓巨核细胞系(MEG-01)中过表达miR-126,利用荧光定量PCR技术检测PI3KR2 mRNA表达量的变化。构建PI3KR2 3'UTR端野生型及突变型质粒,并将其构建到psiCHECK2双荧光素酶报告载体中,转染293T细胞,通过荧光素酶报告基因系统检测miR-126是否能够与PI3KR2靶向结合。结果:在MEG-01细胞中过表达miR-126能够显著降低PI3KR2的表达水平,而下调miR-126表达水平后,PI3KR2的表达水平显著提升高(P0.05)。在293T细胞系中,转染miR-126和PI3KR2野生型报告质粒组的相对荧光素酶活性较明显低于miR-126和PI3KR2突变型报告质粒组(P0.01),提示miR-126是否能够与PI3KR2靶向结合。结论:miR-126可能通过靶向调控氣吡格雷抗血小板下游通路上的PI3KR2基因表达,进而影响氣吨格雷抗血小板反应性的个体间差异。
【学位授予单位】:

知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 胡兴;薛晓文;;治疗良性前列腺增生的双重选择性α_(1a/1d)受体拮抗剂[J];北方药学;2014年07期
2 袁奇;张小华;乔延江;;血小板活化因子及其受体拮抗剂的研究进展[J];中华中医药杂志;2011年07期
3 柳惠,夏霖;α_1-受体拮抗剂用于治疗良性前列腺增生的研究进展[J];药学进展;1999年02期
4 曹文庆;白介素1受体拮抗剂与银屑病[J];国外医学.皮肤性病学分册;1997年03期
5 王好山;5-HT_3受体拮抗剂的非止吐应用[J];国外医学.药学分册;1997年05期
6 杨爱民;;α_1受体拮抗剂Alfuzosin[J];国外医药.合成药.生化药.制剂分册;1987年04期
7 陈杰;;H_2受体拮抗剂的新用法[J];国外医学情报;1987年20期
8 黄之璧,蔡淑兰;西咪替丁治疗水痘[J];新药与临床;1988年04期
9 赵光胜;;血清素、血清素能受体拮抗剂与高血压[J];国外医学(内科学分册);1988年05期
10 徐志中;孔古娅;王浴生;;若干种M-受体拮抗剂药效比较[J];四川生理科学杂志;1988年04期
11 杜勋湘,周衍椒,徐有恒;组胺H_2受体拮抗剂对骨髓造血重建的影响[J];生理学报;1989年06期
12 梁后杰;阿托品和胆囊收缩素受体拮抗剂对胰腺分泌的不同效应[J];国外医学(消化系疾病分册);1989年04期
13 李明峰;;H_2受体拮抗剂与上消化道的运动性[J];实用医学杂志;1989年04期
14 雷霆;;H_2受体拮抗剂Bisfentidine[J];国外医药.合成药.生化药.制剂分册;1989年01期
15 马天才;;H_2受体拮抗剂对伊曲康唑药动学影响[J];药学情报通讯;1989年03期
16 张利军;;一个新的有效的5-羟色胺α_1受体拮抗剂的药理作用[J];国外医学.药学分册;1989年02期
17 蔡惠玲;;噻哌酮对荨麻疹的临床疗效[J];湖北医药导报;1989年06期
18 朱春潮;;白介素-1受体拮抗剂和C反应蛋白在缺氧缺血性脑病患儿血清中的水平及意义[J];中国实用神经疾病杂志;2016年06期
19 田丹丽;卜一珊;;我院5HT_3受体拮抗剂应用分析[J];天津药学;2016年02期
20 张麟;;Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在急性心肌梗死中的应用[J];现代养生;2016年12期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张洪泉;许正新;葛晓群;李吉平;孙云;;白介素1受体拮抗剂对致敏豚鼠的抗喘作用[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年
2 张洪泉;许正新;孙云;葛晓群;李吉平;;重组人白细胞介素1受体拮抗剂对豚鼠实验性哮喘的作用[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年
3 王诣鸥;黄宜兵;;缓激肽受体拮抗剂抗肝癌作用的初步机理研究[A];第十二届中国酶工程学术研讨会论文摘要集[C];2019年
4 杨志洲;杨成伟;高瑞;李明;朱晓东;;腹腔注射褪黑素受体拮抗剂对鸡脊柱发育的影响[A];2009“泰山杯”全国骨科青年科技创新论坛暨优秀论文评选论文选集[C];2009年
5 赖荣德;梁子敬;李奇林;;尾加压素Ⅱ受体拮抗剂对急性肺损伤大鼠血浆尾加压素Ⅱ影响的对比研究[A];2008全国中西医结合危重病、急救医学学术会议学术论文集[C];2008年
6 赖荣德;梁子敬;李奇林;;尾加压素Ⅱ受体拮抗剂对急性肺损伤大鼠血浆尾加压素Ⅱ影响的对比研究[A];2008全国中西医结合危重病、急救医学学术会议学术论文集[C];2008年
7 程刚英;倪广慧;张曼;赵娟;朱一婧;姜凤超;;新型整合素α_vβ_3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性[A];2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集[C];2008年
8 王雪鹃;Miheala Ginj;Hulmet Maecke;;新型生长抑素受体拮抗剂的研制及临床前研究[A];中华医学会第九次全国核医学学术会议论文摘要汇编[C];2011年
9 苗秋丽;张四喜;张晓荧;宋燕青;;化疗止吐药物的研究现状及进展[A];2015年全国医院药学(药学监护)学术会议论文集[C];2015年
10 徐峰;张洪泉;;白细胞介素-1受体拮抗剂拮抗豚鼠哮喘的相关机制[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 韩咏霞;H_2受体拮抗剂宜于晚间服用[N];中国医药报;2001年
2 魏开敏;H_(2)受体拮抗剂的不恰当联用[N];中国医药报;2003年
3 赵和云;抗血小板药的研究近况[N];中国医药报;2004年
4 莫伟风 杨迎欣 丁鼎乐;三个潜在的精神病药物新目标[N];中国中医药报;2004年
5 吕工;AⅡ受体拮抗剂临床应用研究[N];中国医药报;2000年
6 吕工;AⅡ受体拮抗剂身手不凡[N];医药经济报;2001年
7 魏开敏;H_(2)受体拮抗剂的不恰当联用[N];农村医药报(汉);2003年
8 麦国荣;血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂研究进展[N];中国医药报;2003年
9 赵民生;H1受体拮抗剂 不良反应尤须警惕[N];医药经济报;2006年
10 本报特约撰稿 雷诺岛;NK-1受体拮抗剂的仿制药机会[N];医药经济报;2016年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 储敏;Ciproxifan对实验动物睡眠—觉醒的影响及其作用机制研究[D];复旦大学;2004年
2 王丽韫;M受体拮抗剂手性分子的药理学研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2005年
3 王蓉;微生物来源的白细胞介素-1受体拮抗剂的筛选与研究[D];中国协和医科大学;2002年
4 侯艳宁;白三烯合成抑制剂及受体拮抗剂的药理研究[D];中国协和医科大学;1994年
5 吴倩;鼠Ⅰ型可溶性白细胞介素1受体拮抗剂筛选模型的建立和拮抗剂139以及免疫抑制剂335的研究[D];中国协和医科大学;1999年
6 杜康平;人的可溶性肿瘤坏死因子受体拮抗剂筛选模型的建立及筛选和抗鼠Ⅰ型可溶性白细胞介素1受体拮抗剂660菌株的活性研究[D];中国协和医科大学;2000年
7 朱凤昌;人白介素6受体拮抗剂2460A和2520A的研究[D];中国协和医科大学;2005年
8 陈晶;鼠Ⅰ形可溶性白细胞介素1受体拮抗剂139A的研究和人可溶性肿瘤坏死因子受体拮抗剂的筛选及研究[D];中国协和医科大学;2003年
9 欧阳雪宇;PAF受体拮抗剂筛选及其抗血管生成作用和机制研究[D];中国协和医科大学;2004年
10 刘春英;内毒素血症幼年大鼠胃黏膜细胞保护作用及PAF受体拮抗剂干预的研究[D];中国医科大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 刘军;P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷抗栓反应性个体差异的药物表观遗传学相关性及机制研究[D];中国人民解放军医学院;2019年
2 林峰;分子水平上芳基哌嗪类5-HT_(2A)受体拮抗剂的结合机制探究[D];大连理工大学;2018年
3 徐猛;白介素8受体拮抗剂抑制前列腺癌侵袭的分子机理研究[D];锦州医科大学;2018年
4 何欢;H1受体拮抗剂辅助治疗儿童哮喘的有效性及安全性评价[D];重庆医科大学;2018年
5 王子文;Ang Ⅱ受体拮抗剂对HepG2细胞生物学行为及内皮型一氧化氮合酶、小凹蛋白-1表达的影响[D];青岛大学;2018年
6 纪青;应用Plateletworks血小板功能检测对比分析不同P2Y12受体拮抗剂的抗血小板作用[D];大连医科大学;2017年
7 汪小莉;“枳术通便丸”治疗恶性肿瘤患者使用5-HT_3受体拮抗剂所致便秘的临床研究[D];西南医科大学;2017年
8 凌雅韵;第三代盐皮质激素受体拮抗剂finerenone的研究进展[D];重庆医科大学;2017年
9 徐伟;急性心肌梗死患者Ⅱb/Ⅲa受体的表达及受体拮抗剂对其血小板释放反应作用的研究[D];皖南医学院;2014年
10 苏青;非肽类AⅡ受体拮抗剂构效关系及虚拟组合库设计[D];四川大学;2006年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978