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《中国人民解放军医学院》 2019年
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CYP19A1等基因单核苷酸多态性对非甾体类芳香化酶抑制剂引起绝经后乳腺癌患者血脂变化的影响

刘丰源  
【摘要】:目的:通过微流控的方法测定 CYP19A1、CYP1B1、CYP2B6、CYP2C9、ESR1、ESR2、FABP47个基因的10个单核苷酸多态性(SNPs)位点,研究其与乳腺癌病理特征的相关性;分析雌激素受体(ER)阳性绝经后乳腺癌患者应用非甾体类芳香化酶抑制剂(AIs)6个月后血脂变化情况;分析CYP19A1等基因SNPs与AIs引起血脂变化程度的相关性。方法:(1)收集解放军总医院乳腺专病中心2016年9月至2018年2月住院手术的396例女性乳腺癌患者的肿瘤组织标本及临床病理资料,使用BioMark HD基因分析系统检测 CYP19A1 rs2470152、CYP19A1 rs700519、CYP19A1 rs727479、CYP1B1 rs1056836、CYP2B6 rs4802101、CYP2C9 rs4918766、ESR1 rs2234693、ESR1rs2273206、ESR2 rs2987983、FABP4 rs1054135 10个SNPs,分析其与乳腺癌病理特征的相关性。(2)对其中ER受体阳性绝经后乳腺癌患者进行随访,收集内分泌治疗情况及内分泌治疗后6个月空腹血脂检验结果,包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),与术前血脂进行比较,分析AIs治疗对血脂的影响,并探讨年龄、体质指数(BMI)、AIs治疗前血脂水平与血脂变化程度的相关性。(3)通过单因素方差分析和多重线性回归分析等统计学方法研究CYP19A1等基因SNPs与AIs治疗引起TC、TG、LDL、HDL变化程度的相关性。结果:(1)358例乳腺癌患者成功进行SNPs检测并获得完整临床病理资料。多因素分析显示,CYP2C9 rs4918766和ESR1 rs2273206与腋窝淋巴结转移情况的相关性有统计学意义(P0.05)。rs4918766 G/G型与A/G型相比腋窝淋巴结转移风险较低(P=0.027)。rs2273206 T/T型与G/T型相比腋窝淋巴结转移风险较低(P=0.010)。(2)86例绝经后ER阳性乳腺癌通过随访获得非甾体类AIs治疗6个月后血脂结果,与术前血脂比较,TC升高(0.29±0.70)mmol/L,LDL升高(0.32±0.54)mmol/L,两者变化均有统计学差异(P0.05),TG和HDL变化无统计学差异(P0.05)。单因素分析显示,TC治疗前后变化程度与治疗前LDL水平可能存在极弱的相关性(r=-0.242,P=0.024)。LDL治疗前后变化程度与治疗前LDL水平成负相关(r=-0.475,P0.001),与治疗前TC水平成负相关(r=-0.228,P0.035)。在LDL变化值影响因素的多因素分析中,将治疗前TC和治疗前LDL纳入多重线性回归分析(逐步法),结果显示,LDL变化值与治疗前LDL水平成负相关(r2=0.226,P0.001),与治疗前TC水平的相关性无统计学意义(P=0.769)。(3)FABP4 基因 rs1054135 的 A/A 型(+0.54 mmol/L)TC 升高较 A/G 型(+0.18 mmol/L)和G/G型(-0.05 mmol/L)明显,单因素方差分析、多重线性回归分析均有统计学差异(P0.05)。多因素分析显示,LDL升高程度与CYP19A1基因rs2470152和ESR1基因rs2234693相关,rs2470152 T/T型的LDL升高不明显,rs2234693 CC型升高明显。方差分析显示不同类型的rs2470152 LDL变化差异有统计学意义(P=0.018),T/T 型 LDL 仅升高 0.11 mmol/L,C/C 型和 C/T 型分别升高 0.45 mmol/L、0.41 mmol/L,T/T型与C/T型相比LDL升高程度的差异有统计学意义(P=0.021),T/T型与C/C型比较变化程度差异无统计学意义(P=0.904)。在rs2234693的三种类型单因素方差分析及C/C型与其他两型的对比中,LDL升高程度的差异均无统计学意义(P0.05)。结论:1.CYP2C9基因rs4918766和ESR1基因rs2273206多态性与腋窝淋巴结转移相关,rs4918766 G/G型与A/G型相比,腋窝淋巴结转移风险较低;rs2273206 T/T型与G/T型相比,腋窝淋巴结转移风险较低。2.非甾体类AIs可引起TC和LDL升高。LDL升高的程度与治疗前LDL水平成负相关,治疗前LDL水平是LDL变化程度的独立预测因子。3.FABP4基因rs1054135多态性与非甾体类AIs治疗前后TC变化程度相关,A/A与A/G型和G/G型相比升高较明显;CYP19A1基因rs2470152多态性与非甾体类AIs治疗前后LDL变化程度相关,T/T型与C/T相比升高程度较小。
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