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《中国人民解放军医学院》 2019年
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替加环素血药浓度监测及群体药代动力学/药效动力学研究

梅和坤  
【摘要】:目的:采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定感染患者血浆中替加环素浓度。运用所测定的血药浓度数据,结合患者人口学信息和实验室检查值,分析影响替加环素药代动力学特征的因素,建立替加环素群体药代动力学模型,结合感染患者药敏结果(MIC),进而建立替加环素群体药代动力学/药效学模型,为替加环素个体化精准治疗提供研究方法。方法:感染患者血浆中替加环素浓度的测定方法的建立。以替加环素-d9为内标,采用蛋白沉淀法处理血浆样本,沉淀剂为甲醇。流动相为甲醇:水(含0.1%甲酸v/v),梯度洗脱,离子源为ESI,正离子模式,建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定替加环素血药浓度,并按照《生物样品定量分析方法验证指导原则》进行方法学确证。替加环素对鲍曼不动杆菌MIC的测定。分别采用微量肉汤稀释法、琼脂稀释法、纸片扩散法测定替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC,并比较三种测定方法。感染患者替加环素群体药代动力学/药效学模型的建立。测定并收集我院2018年10月-2019年3月的67例感染患者的替加环素血药浓度数据,结合人口学信息(性别、年龄、体重等)和总胆红素、谷丙转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐等协变量指标,应用NONMEN建立替加环素群体药代动力学模型,并对模型进行验证,结合感染患者药敏结果(MIC),建立群体药代动力学模型。结果:替加环素在50~2000 ng·mL-1线性关系良好(R2=0.997),定量下限准确度在 96.48%~105.42%之间,RSD3.475%。50、100、500、1600 ng mL-1 4 浓度质控批内精密度(RSD)8.19%,批间精密度(RSD)7.84%。低、中、高三浓度替加环素平均回收率分别为98.44%、104.61%、107.27%,RSD7.67%。空白血浆中内源性物质不影响药物测定,替加环素和内标均无残留,基质效应RSD15%,室温放置2h、-20℃反复冻融3次、-20℃冻存1个月、血浆样本处理后进样器中放置24 h,结果其RE均15%,稳定性良好。134株临床分离的鲍曼不动杆菌,微量肉汤稀释法测定的敏感、中介和耐药率分别为65.67%、18.66%、15.67%;琼脂稀释法测定的敏感、中介和耐药率分别为5.97%、41.04%、52.99%;纸片扩散法测定的敏感、中介和耐药率分别为0.75%、13.43%、85.82%。微量肉汤稀释法测定替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC50=4 μg·mL-1,MIC90=8 μg·mL-1。替加环素群体药代动力学协变量考察结果显示,BUN在一定范围内(1.8-48.3mmol/L),对清除率有显著影响,BUN值越大,清除率越小。建立了替加环素了群体药代动力学模型,最终模型为CL=25.2*(BUN/9)^-0.271,Bootstrap法验证所构建模型1000次,成功率100%。替加环素群体药代动力学/药效学模拟结果显示,替加环素50mg维持剂量,AUC/MICso在0.8-1.4范围内,AUC/MIC90在0.4-0.7范围内;替加环素100mg维持剂量AUC/MICso在1.6-2.75范围内,AUC/MIC90 在 0.8-1.4 范围内。结论:本研究成功建立了替加环素在感染患者中的群体药代动力学模型,模型验证结果良好;BUN在一定范围内(1.8-48.3 mmol/L),对清除率有显著影响,BUN值越大,清除率越小。并运用该模型型成功模拟了不同BUN条件下(1.8-48.3mmol/L)替加环素AUC/MIC和Cmax/MIC的比值,50mg替加环素维持剂量下,AUC0-24h/MIC90 比值低于文献报道的 PK/PD 折点(AUC0-24h/MIC0.9),100mg 替加环素维持剂量下,AUC0-24h/MIC90基本达到PK/PD折点。对于本研究,从PK/PD的角度考虑,替加环素100mg维持剂量优于50mg。本研究对比了微量肉汤法、琼脂稀释法、纸片扩散法测定替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC。纸片扩散法(耐药率为85.82%)和琼脂稀释法(耐药率为52.99%)的耐药率远高于微量肉汤法(耐药率为15.67%),为获得准确的替加环素对鲍曼不动杆菌MIC,应尽可能采用肉汤稀释法。本研究建立了 LC-MS/MS法测定人血浆中替加环素浓度,该方法准确、可靠、选择性好、灵敏度高,检测所需血浆量少、以同位素为内标有效减少基质效应影响,适用临床患者血药浓度监测及药代动力学研究。
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